霍德生物范靖：iPSC细胞疗法强势崛起，多种疾病治疗有望「开花结果」

转眼2023年已划上句号，尽管过去一年创新药资本“寒冬”未尽，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际，医药魔方Pro《回望2023》专栏邀请了不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2023年的里程碑进展，并展望2024年相关赛道有望取得的突破，为行业发展提振信心。

06期

嘉宾：霍德生物 创始人、CEO 范靖博士

赛道：iPSC细胞疗法

范靖，霍德生物创始人、CEO；北京大学学士，加拿大UBC神经学博士，前JHU博士后；在多能干细胞培养及定向诱导分化、神经疾病模型、细胞信号通路、药物靶点发现等领域有17年以上的研发经验，带领团队进行了多项自主知识产权及底层技术的全球布局，建立了iPSC衍生细胞产品的CMC及开发平台，以及多个疾病领域的产品研发管线；其中首个人前脑神经前体细胞hNPC01的中国IND申请已获批并完成低剂量组给药，美国IND申请即将提交，是目前国际开发速度最快的同类iPSC细胞产品，可针对脑卒中、颅脑损伤后遗症等重大的未被满足的临床需求。

2023年对于iPSC细胞疗法赛道而言是快速发展的一年。一方面，国际上多个iPSC细胞疗法的临床试验公布积极结果，包括神经退行性疾病、肿瘤和代谢疾病等，均进一步显示了iPSC细胞疗法的安全性与潜在疗效。另一方面，国内获得注册临床默许的iPSC细胞疗法企业达到6家，针对心脑血管、膝骨关节炎、神经退行性疾病等10个适应症的多个细胞产品进入或即将进入临床。同时，各国政府与监管机构也在积极制定iPSC细胞疗法相关法规和政策，更好地支持iPSC细胞疗法的可持续发展。此外，即使在资本寒冬下，2023年iPSC细胞疗法赛道的多家初创企业仍然完成了亿元以上融资。总体而言，过去一年，我们看到iPSC细胞疗法已成为新一代CGT疗法中强劲崛起的重要新生力量。

2023年里程碑

• 赛道里程碑

  
  

近年来，在iPSC细胞疗法领域，全球范围内多家生物医药公司都在积极布局iPSC相关管线，涵盖多种适应症。过去一年，印象比较深的里程碑进展包括：

1）2023年10月，Vertex Pharmaceuticals公布了其干细胞衍生疗法VX-880的I/II期临床试验A阶段和B阶段的长期结果。所有接受VX-880治疗的患者在超过90天的随访中都实现了胰岛细胞存活和葡萄糖响应性胰岛素产生。该临床结果证明了体外分化的胰岛组织具有体内产生胰岛素且能受血糖调节的功能，为异体胰岛移植供源不足问题提供了可能的解决方案，具有突破性的意义。当然由于临床的复杂性，该治疗结合长期免疫抑制剂对于患者人群的安全性和长期有效性还有待观察。

2）2023年8月，拜耳旗下的BlueRock Therapeutics宣布其研究药物Bemdaneprocel（BRT-DA01）治疗帕金森病的I期临床试验显示了良好的耐受性和安全性，12名患者在一年内均未出现重大安全问题，且对移植的可行性以及细胞在大脑中存活植入一年以并显示出初步的治疗潜力的证据进行了展示。

3）澳大利亚Cynata Therapeutics公司的同种异体、iPSC衍生间充质干细胞产品CYP-004，率先进入III期临床，是全球首个进入III期临床的iPSC衍生细胞疗法。这意味着首个iPSC细胞疗法的应用与商业化已经近在眼前。

这些令人欣喜的临床结果进一步证明了iPSC细胞疗法在不同疾病治疗领域的安全性与疗效潜力。相信更多创新iPSC细胞疗法进入临床和商业化，将能为全球患者提供更多安全、稳定、可负担的治疗选择和希望。

• 霍德生物里程碑

  
  

2023年对于霍德生物是具有里程碑意义的一年。

管线方面，2023年6月21日，公司首个中美双报的针对缺血性脑卒中偏瘫后遗症的iPSC衍生hNPC01注射液获得中国CDE的临床试验默示许可。这是全球首个获批注册临床的多能干细胞衍生前脑神经前体细胞产品，也是中国首个获得CDE临床默许的神经类iPSC细胞产品。12月7日，该I期临床试验已完成首例受试者给药并已观察到肌力和评分的初步改善，目前已完成所有低剂量组给药。同时，hNPC01在拓展脑瘫适应症的动物药效实验中显示出显著的治疗效果，其他在研产品也在悬浮封闭工艺开发和药学研究中也有非常好的进展，预计近期将有更多适应症逐步进入临床。

资金方面，公司通过2021及2022年的多轮融资，可以为hNPC01产品的临床开发和其他管线提供至少至2026年的资金保障，基于2024年的临床进展将会考虑接收新的融资，为后期临床和商业化做好准备。

BD方面，公司持续接收到和在洽谈多个海内外合作开发、GMP细胞株授权的合作需求。根据公司当前的战略规划，一些非核心的在研产品管线考虑可以通过对外授权或共同开发进行加速，近期新建成的研发中心也可以为未来的合作开发需求提供更多可能性。

挑战与机遇

• 关键挑战

iPSC细胞疗法目前亟需克服的挑战，我认为主要包括以下几点：

1）CMC：匹配产品阶段的规模化生产和相应的质量体系，也即符合阶段需求的CMC和GMP，是所有细胞产品、甚至CGT产品都需要克服的重要挑战，这当然也包括了大家比较关心的iPSC细胞产品的安全性。虽然iPSC通用型细胞治疗产品相对自体或原代来源的细胞治疗产品而言，在建立稳定的符合质量标准的细胞库和生产工艺后，理论上能更好地进行多批次的规模化生产、批次间可比、质量和成本更加可控。但实际上，由于多能干细胞定向分化技术出现较晚，且工艺较为复杂，不同产品分化技术和生产工艺差异较大，早期主要为贴壁、开放/半开放，依赖人工的细胞培养工艺，难以支持GMP规模化放大生产和质量保障。对于一些临床使用剂量较高且扩增较难的品类，如NK细胞、胰岛细胞等（单剂用量在10的9次方，也即数十亿细胞），一般规模的贴壁工艺生产去除用于质量检测放行、质量和稳定性研究等样品用量后所剩无几，单剂量成本高达上百万人民币，满足临床和商业化需求具有很大挑战。

2）安全性：确保不同规模的生产工艺下iPSC细胞及其衍生细胞的安全性是CMC的首要挑战问题。以安全性中大家最为关注的iPSC衍生细胞的成瘤性为例，目前正式进入临床的多能干细胞衍生产品，包括长达8年的临床观察中没有观察到成瘤，但如果没有充分评估和把控捐赠者筛查、重编程后单克隆筛选、基因组突变分析，iPSC细胞库、生产中间品及成品细胞的质量和遗传稳定性，如是否有核型异常、肿瘤突变，及成品中是否有潜在的多能细胞残留等，那在使用这些未进行充分药学和非临床研究的iPSC细胞产品治疗患者时，是有一定风险的。

3）分化效率：对一些分化较难和分化效率不高的特定细胞类型而言，获得足够纯度和高模拟体内细胞组成以及功能成熟度的产品仍然是一个挑战。有时，一些特定分化类型的细胞可能需要特定的刺激因子、甚至特定细胞/系统的促进，才能真正成熟和具备目标细胞的特征和功能，而这些有时是和well-defined xeno-free等临床GMP产品要求、稳定性和规模生产相矛盾的。

4）其他：通用型iPSC细胞产品异体移植的免疫原性和目前大部分产品稳定性效期较短，快速放行和运输、储存等都有一定挑战。

• 应对策略

为克服以上挑战，包括霍德生物在内的iPSC细胞疗法赛道同仁做了大量的尝试及探索：

首先，任何一个创新的产品类型都需要大量企业的研究积累，配合阶段开发需求，不断完善CMC和GMP体系，这是一个漫长和持续投入的过程，最终目标是能保障上市产品的质量稳定、安全性和有效性，同时也要兼顾产量和成本的可负担性。为克服这些挑战，全球iPSC细胞疗法赛道的企业和监管方、产业链伙伴等一直都在持续探讨和探索，并在临床中逐步验证和完善。霍德生物也从开发早期就非常重视悬浮封闭自动化工艺和设备的探索，随着阶段和供应链的成熟，目前也已经实现多个产品的3D悬浮生产工艺的开发，以及一些产品的悬浮封闭自动化生产和进一步放大生产规模，可以更好地支持临床后期及商业化生产和质量保障的需要。公司也很早开始进行了大量的质量研究工作，开发了多个创新的针对iPSC细胞产品的质量分析、检测方法和初步的质量标准，包括二代测序基因组突变分析、单克隆筛选标准和源性分析、数字PCR法检测多能细胞残留、克隆形成法检测多能细胞残留、单细胞转录组测序（scRNAseq）细胞组成分析等等。这些持续积累的数据、检测和方法能够帮助更好地理解现有工艺生产的iPSC细胞产品的质量和安全性，与常规的质量控制项、非临床研究的免疫缺陷动物的长期体内成瘤实验等结合，保障临床产品的安全性和一致性。

对于难分化、成熟或扩增的细胞类型，领域内通常通过筛选或优化定向分化因子、调控的小分子、培养条件、采用生物材料、人血清替代物、人源工程化细胞株、磁珠纯化、刺激活化因子、基因编辑等，提高定向分化和扩增效率、产品纯度以及功能性。 以hNPC01为例，公司开发的促成熟专利配方和特有的RONA物理纯化方法使得产品的稳定性、分化效率、产品纯度、批次间一致性、细胞组成、功能成熟度、产量成本、安全性等都具有极大优势，通过快速筛选命运调控因子、小分子与特有的纯化RONA技术也可以实现其他产品xeno-free的3D悬浮培养、高纯度、更高的扩增和功能促进成熟。

解决异体细胞治疗的免疫排斥问题，确保细胞移植后的长期存活与功能，目前界内采用的策略有长期使用免疫抑制剂、HLA配型、生物材料包裹移植物、基因编辑iPSC得到低免细胞株等。对于非免疫豁免的移植或高免疫原性产品，霍德生物采用的是基因编辑iPSC低免细胞株的策略，并已在建立GMP细胞株和细胞库。

未来展望

目前全球范围内，已有包括霍德生物在内的不少公司的iPSC细胞疗法进入临床阶段，适应症包括神经疾病、肿瘤、眼科、糖尿病、心血管疾病和骨关节疾病等。十分期待2024年，这些iPSC细胞治疗公司能有更多突破性临床试验结果公布，为整个领域带来积极的信号。

更长远来看，3-5年后，iPSC细胞疗法应该会有多个产品申报商业化上市，以及更多细胞类型的产品在更多疾病领域展开临床应用，包括基因编辑、通用型低免iPSC细胞产品等。此外，自动化生产等会成为趋势。我比较期待一些针对没有任何治疗手段的适应症的创新iPSC细胞的药效和机制在临床得到验证，通用型、甚至自体iPSC细胞治疗产品可以极大降低现在细胞治疗的成本，惠及更多患者。

未来几年，霍德生物将重点推进hNPC01不同适应症的中美临床试验和加速审评，其次是陆续推进其他产品的IND申报和临床。此外，公司将通过GMP细胞株授权、部分管线的共同开发、专利授权等合作共赢的方式，逐步实现公司的国际化布局与发展。

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[1]https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-presents-positive-updated-vx-880-results-ongoing-phase-12

[2]https://www.bluerocktx.com/bluerocks-phase-i-study-with-bemdaneprocel-in-patients-with-parkinsons-disease-meets-primary-endpoint/

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