从流动化学反应的五大分类,看新药分子设计的新途径

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气-液反应

传统的气-液反应在药物合成过程中,由于分子在两相间接触面积小,需不断的加压、不间断的搅拌才能完成,因此,在大规模生产过程中,若采用有毒气体,不仅会增加反应风险,而且还会增加能源消耗.而流化床的反应器体积较小,且以较长的时间来提高产率为主,因此能较好地确保试验的安全性.

一氧化碳(CO)作为一种重要的有机化合物,在医药领域中被广泛应用,但其无色、无味、有毒.当前,许多团队都在采用流动化学的方法来实现CO/Pd的羰基化反应.在这些例子中,Ley等人报告了使用“管中管”(tube-in-tube)载气设备进行钯催化羰基合成的例子.本项目拟在此基础上,通过对分子筛结构的优化,实现对分子筛结构和分子筛构型的调控,并将其应用到分子筛催化合成中.

02

液-液反应

液-液反应过程中,各相用注入泵输送,并通过T形搅拌机实现基质的混合.反应分别在聚四氟乙烯(PTFE)盘管反应器和有机玻璃片管反应器中进行.相对于传统的分批反应,流动反应能够极大地增大两相的接触面积,提高反应的收率.卡佩团队报告了在液-液反应系统中通过布歇尔-伯格反应生成海因的工作.其中,醛类、酮类化合物与氰类负离子发生键合,生成相应的氰类化合物,再与氨类、CO2等进行反应,构建目标杂环骨架[1].

气态试剂借助于(NH4)2CO3的原位热分解生成.通常,间歇式反应要求把将羰基化合物、KCN、(NH4)2CO3等化合物在水或乙醇溶液中进行循环,通常需要几个小时,甚至几天的时间.

而在连续流动法中,则是以醋酸乙酯为溶剂,以水为溶剂,在20巴的压力下,将哈氏合金盘管反应器的温度提高到120°C.在此过程中,由于高温高压的存在,分解后的气体能够充分的与基质充分的融合,因此,可以极大的减少反应过程,提高反应效率.

03

液-液-固反应

已有研究仅有一例在连续流条件下实现了醇的三相氧化.首先以四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)为载体,将其装入高分子管内.将含氯化钠、溴化钾的水相与苯甲醛在DCM中的溶液在Y形搅拌机中进行混合[2].在0°C,停留时间4.8min,各种伯醇和仲醇都能顺利地氧化成相应的醛类和酮类化合物,从而获得理想的气相色谱产率.

04

固-液反应

在连续流中,含固相物质的化学反应大多发生在填料床反应器内.非均相催化反应因无需额外的催化剂循环使用而成为该反应的一个重要优点.钯催化环化碳-碳键、碳-杂原子偶联反应在构建医药中间体方面具有广泛应用前景.当前,有机硼(Suzuki-Miyaura)、烯烃(Mizo-roki-Heck)以及有机锌(Negishi)等化合物的固-液反应已被广泛应用于工业上.此外,也有一些研究表明,通过固-液法可以实现对不稳定或者毒性较大的药物中间体的合成.Alczar等人曾报道过以SiliaCat-DPP-Pd为载体,具有良好的吸附性能和不易脱吸的特点[3].

在此基础上,通过对反应条件的优化,将其与氯代芳基及芳基三氟甲基磺酸酯反应,制备出一系列具有较高选择性的双芳基化合物.需要指出的是,在基质浓度为0.15M,反应温度为60°C时,只需5分钟即可完成转化.

05

气-液-固反应

在医药工业中,催化加氢是一种非常重要的反应,它是一种非常有前途的催化加氢反应.氢气被裂解为氢原子,加入到不饱和的碳-碳键中,最后由催化剂表面脱附而获得所需要的化合物.这些重要的反应不仅可以实现对烯烃,炔烃,芳香烃等化合物的多个催化体系,还可以实现对腈,酰胺,叠氮,硝基,羰基等化合物的多个催化体系.

在气-液-固三元体系中,催化氢化是一种可行的方法.Jones团队报告了一个具有革新意义的持续加氢反应体系,它是通过一个综合的电解池将去离子水进行电解来生产氢的.在该反应中,无需使用氢气罐,极大地减少了安全隐患.所产生的氢在电控阀门的控制下,被送入了一种由多孔钛颗粒组成的反应器,保证了充分的混合[4].

在此基础上,将混合气送入高精度的加热型填料床,并利用可调的背压调节器对其进行调节,实现对工艺参数的实时监测.本系统适用于10摄氏度至150摄氏度,最高压力为100巴,因此可大大减少加氢的危险.更引人注目的是,当用重水取代电解水中的去离子水时,也有可能将氘元素引入到药物分子中.这将为新型药物分子的设计开辟新的途径[5].

欧世盛科技推出的微反应加氢平台具有更高的效率和选择性。微通道反应器可以很容易地用于放大反应，放大效应较小。在催化剂开发方面，微通道反应器的进一步发展将满足更好的选择性和更高的周转次数以及提高稳定性的需要。

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参考文献

[1]安亭旺,于锦,明卫星,纪璐,刘嵩,鄢冬茂.连续流微反应技术在硝基加氢反应中的应用[J].染料与染色,2022,59(05):51-55,43.

[2]乐型茂,朱相武,周嘉第,余志群.连续流重氮化反应技术研究进展[J].浙江化工,2022,53(03):17-28.

[3]王枝阔,滕忠华,余志群.连续流氧化反应技术研究进展[J].浙江化工,2022,53(03):29-35.

[4]赵启莽,李军峰,毛志鹏,杨红军,朱梦惊,项扶委,陈建.微反应技术在氢化反应中的应用进展[J].化肥设计,2022,60(01):6-12,27.

[5]程广业,连续流反应技术在药物分子合成中的应用研究.中国科技期刊数据库,工业A.

欧世盛（北京）科技有限公司是以微反应连续流化学合成技术及仪器设备，在线检测、传感器及应用型自动化装置为主的平台型技术公司。

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客户和项目合作伙伴主要来自制药、CXO、精细化工、催化剂、石油石化、新能源、半导体、国防军工、安全等领域。

流动化学微反应欧世盛整体解决方案

全自动微反应连续加氢

解决方案 设备构成 反应类型 加料系统

硝基还原、氢化去硫反应

气路控制

单元

烯烃和炔烃的还原反应

温度控制

单元

N-、O-去苄基化反应

反应单元

脱卤反应

压力控制

单元

羰基化反应

氢气气源

单元

腈类化合物还原反应

样品采集

单元

吡啶芳香环衍生物还原反应

流动化学

管理系统

H-Flow管理软件

亚胺还原反应

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微反应器能解决哪些问题

液液均相反应器

反应类型

硝化反应、磺化反应、锂化反应、格式反应、取代反应、高温关环反应……

液液非均相反应器

反应类型

中和反应、氧化反应……

气液反应器

反应类型

氧化反应（O2）、钯催化的Heck 羰基化反应（CO）CO2气体参与的反应……

光化学反应器

反应类型

芳环或杂环的三氟甲基化反应、烯烃加成反应、自由基反应……

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