心力衰竭患者Adaptive自动算法和常规心脏再同步化治疗的比较-全球前瞻随机对照AdaptResponse研究

背景

心脏再同步治疗（CRT）的连续自动优化算法（仅刺激左室，与自身右束支传导融合，即Adaptive同步左室刺激）可能比传统CRT在房室传导正常的左束支传导阻滞(LBBB)和心力衰竭患者中有更大收益。本研究旨在比较房室传导保留的LBBB心力衰竭患者采用Adaptive CRT与传统CRT的临床结果。

方法

这项全球前瞻性随机对照试验在亚洲、澳大利亚、欧洲和北美27个国家的227家医院进行。入选年龄≥18岁，NYHA分级2-4级，LVEF≤35%，LBBB且QRS持续时间≥140 ms（男性）或≥130 ms(女性)，基线PR间期≤200 ms的心力衰竭患者。通过区块排列将患者随机（1:1）分配到Adaptive-CRT或常规程控的传统双室CRT。所有患者都接受设备程控，但在完成之前都对程控结果不知晓。现场工作人员对分组分配非盲。主要终点是全因死亡或心力衰竭失代偿进行干预的复合终点，并在意向治疗人群中进行评估。在意向治疗人群中也收集并报告安全事件。

研究结果

在2014年8月5日至2019年1月31日期间，在3797名入选患者中，3617名（95.3%）被随机分配（1810名接受Adaptive CRT，1807名接受常规CRT）。在2022年6月23日的第三次中期分析中，由于达到无效界值，决定提前停止试验。3617例患者中女性1568例（43.4%），中位随访时间为59.0（IQR 45-72）个月，在Adaptive CRT组1810例患者中430例发生了主要终点事件（60个月时Kaplan-Meier发生率为23.5%[95%CI21.3-25.5]），常规CRT组1807例患者中470例发生了主要终点事件（60个月时Kaplan-Meier发生率25.7%[95%CI 23.5-27.8]），危险比0.89，95%CI 0.78-1.01；p=0.077。Adaptive CRT组1810名患者中有452名（25.00%）报告了系统相关不良事件，常规CRT组1807名患者中也有440名（24.3%）报告系统相关不良事件。

图:Kaplan-Meier图（A和B）和累积发病率曲线（C）。对全因死亡或心力衰竭失代偿干预事件（A），全因死亡（B）和心力衰竭失代偿的首次干预（C）发生率的估计，危险比（HR）以及95%CI和p值来自Cox随机效应比例风险回归模型，该模型按NYHA分级分层。CRT=心脏再同步治疗。

图：常规CRT组与Adaptive-CRT亚组全因死亡或心力衰竭干预发生率的Kaplan-Meier图。亚组：同步左室刺激85%或以上对比小于85%的患者（事后分析）。排除累计起搏（双室或左室）低于90%的患者。CRT=心脏再同步治疗。LVp=左室刺激。

结论

在纳入的房室传导保留的LBBB心力衰竭人群中，Adaptive CRT与传统CRT相比并没有显著降低全因死亡或因心力衰竭失代偿需要干预的发生率。两种CRT治疗的死亡率和心力衰竭失代偿率都很低，这表明该人群对CRT的反应率比之前试验中的患者更高。

心语点评：

心脏再同步治疗（CRT）是一种已确立的治疗方法，可对QRS持续时间延长而射血分数降低的症状性心衰患者提高生活质量、功能能力和6分钟步行距离，同时减少住院和死亡。在CRT具有总体有益效果的背景下，传统的CRT治疗中高达30%的患者为无反应者。分析表明，很多接受CRT治疗的患者有LBBB，但右束支的传导可能正常或接近正常。在这些患者中，右室起搏可能是不必要甚至是有害的。Adaptive CRT算法（AdaptivCRT，美敦力）在患者存在正常的房室传导时，通过使左室起搏激动与患者的自身右室激动相融合达到双室同步激动。如患者的房室传导存在延迟，该算法则提供动态优化的双室起搏（房室间期和双侧心室时间间期的动态调整）。Adaptive CRT随机试验表明，该算法具有安全性，且至少与经超声心动图优化的传统双室起搏一样有效，这一结果可能与右室起搏较传统CRT减少了44%有关。此外Adaptive CRT试验的事后分析表明，与传统CRT相比，Adaptive CRT可能降低心力衰竭导致的死亡和住院率；但该试验对此类临床事件的评价效力不足。真实世界的注册研究的数据也提示了Adaptive CRT潜在的生存获益。基于这些研究背景，这项前瞻性随机对照试验旨在比较房室传导保留、合并LBBB的心力衰竭患者采用Adaptive CRT与传统CRT的临床结果。

在这项研究中对纳入的CRT适应症为1A级的患者群体，与传统CRT相比Adaptive-CRT策略并没有显著降低全因死亡率或心力衰竭失代偿干预的发生率。但Adaptive CRT和常规CRT组达到主要终点的患者发生率（60个月时分别为23.5%和25.7%）远低于按照先前CRT随机试验结果推断的预期发生率。在预先指定的次要终点包括全因死亡、心力衰竭失代偿干预、临床综合评分、首次出现1天内 6小时或以上的心房颤动、KCCQ综合评分、EQ-5D测量的健康结果以及心力衰竭出院后30天内再次入院方面，各组间亦无显著差异。

在事后分析中，调整协变量后，实现高度同步左心室刺激（≥85%）的患者亚组的全因死亡或心力衰竭失代偿干预的发生率显著低于传统CRT组的患者。此外，在研究期间，Adaptive CRT组的电池寿命有所提高；事后分析中设备电池消耗在7年的随访中减少了41%，这可能是由于右室起搏减少所致。这些结果提示同步左室刺激与右室固有传导相结合的算法相较双室起搏效果更好的假设并非无效。Adaptive CRT没有得到较常规CRT更多改善的主研究结果可能是由于没有足够的患者和足够的时间进行同步左室刺激。

AdaptResponse试验是对3600多名CRT IA类适应症患者进行的迄今为止规模最大的随机对照试验，随访时间最长，超过16000患者年。这项研究也是迄今对HFrEF的随机试验中招募的女性患者比例最高的研究。除了探索Adaptive CRT策略与传统CRT相比的效果外，该试验的临床意义远超出了算法本身，彰显了现有CRT患者队列的长期临床结果。

此前RAFT试验主要招募了LVEF≤30%、QRS≥120ms，NYHA分级2级的心力衰竭患者，在平均40个月的随访中，894名接受CRT治疗的患者中有297人（33.2%）出现了因心力衰竭导致的全因死亡或住院的主要终点。在5年（60个月）时，全因死亡率为28.6%。CARE-HF主要纳入NYHA分级3级的心力衰竭患者，并报告5年时全因死亡率为32.2%。相比之下，在本研究中两个治疗组60个月时的全因死亡率仅为16.5%，NYHA分级2级患者60个月的全因死亡率为12.0%，NYHA分级3或4级的患者60月的全因死亡率为20.9%。此外3617名患者中有960名（60个月时为13.8%）发生了首次心力衰竭失代偿。事件发生率低于预期的原因可能是多因素的。除了高度选择的患者群体外，还可能包括术者经验的增加使得获得最佳左室导线放置率提高，工具的改进包括左室四极导线的使用等，以及心力衰竭药物的进展。当然实际上本研究中ARNI和SGLT2抑制剂的使用率较低，进一步表明患者的合理选择、CRT的使用，以及优化的患者程控管理在很大程度上有助于降低事件率。

另外，在之前评估Adaptive算法的Adative CRT试验设计上与本研究相似，将522名患者以2:1随机分配到Adaptive CRT或超声优化的常规CRT。但与本研究相比，先前的Adaptive CRT试验研究包括了更广泛指征的CRT人群，包括未限制心电图QRS波形态，允许纳入更短的QRS持续时间（以120ms作为截点），以及更长的PR间期的患者。而本研究纳入患者要符合更严格的标准，包括使用Strauss标准判断存在LBBB，以及要求保留房室传导。这些标准中的每一个都被证明可以预测CRT的有利结果，这也可能部分解释了本研究中低于预期的事件发生率。

本研究也没有观察到治疗组之间生活质量参数的显著差异。与死亡终点的研究结果类似，患者的各生活质量评分终点比之前的CRT随机试验有更大的总体改善。具体而言，在6个月时，临床综合评分改善或不变的患者比例为92.6%，大大高于随机CRT试验的荟萃分析报告的82.6%的比例。在24个月时，KCCQ总分增加16.6分可被认为是总体状态中度以上程度的改善，而总分为81.1分代表良好到极好的健康状况。这些发现表明CRT的总体益处比以前所理解的更大。据我们所知，考虑到NYHA分级情况，该试验中的心力衰竭患者的长期死亡率和有效率是迄今为止报告的任何随机CRT试验中最低的，应该为这组患者未来的CRT和其他疗法的临床试验设定基准。

此外，这项具有长期随访结果的大型试验的数据可能会为CRT的益处提供进一步的证据，特别是在初级诊疗或非专业环境中。正如一份关于实施CRT的联合立场声明和行动呼吁中所指出的，多达2/3的符合现行指南CRT适应症的患者最后没有植入CRT。许多心力衰竭患者，包括符合CRT适应症者，都是在可能不太熟悉CRT益处的医疗环境中进行管理的。当与患者讨论CRT治疗的反应程度和持续时间时，该试验的数据可用于指导临床实践，促进更多符合条件的患者能够从CRT的治疗中获益。

同时，考虑到既往女性接受CRT的比例低于男性，并且当这些患者接受CRT时通常心力衰竭的病情更加严重，这一发现也在AdaptResponse研究中证实，但女性患者的事件发生率总体上低于男性患者。而Adaptive CRT的作用也没有观察到性别差异，希望这些结果能使CRT在女性中得到更多、更早的实施。

这项研究也存在局限性。例如可能受益于CRT的研究人群的选择，研究患者的年龄比普遍的心力衰竭患者的平均年龄较轻，缺乏关于患者心脏逆重构和功能状态的数据，指南指导的心力衰竭药物的使用比例相对较低，以及失访的患者比例较既往CRT试验中患者多，终点报告被推迟等，反映了研究的随访时间很长，以及长程研究可能的挑战。但试验的中性结果并没有削弱对结果评判的重要性。期待更多符合适应症的患者能够接受CRT这种挽救生命的心力衰竭治疗。

参考文献：

Wilkoff BL, Filippatos G, Leclercq C, et al. Adaptive versus conventional cardiac resynchronisation therapy in patients with heart failure (AdaptResponse): a global, prospective, randomised controlled trial [published correction appears in Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1132]. Lancet. 2023;402(10408):1147-1157.

校审：耿新宁 ┆责编：胡欣妍┆来源：北一心语

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