JACS：Pd(II)-Pd(II)转金属化实现电化学双C−H芳基偶联

导读：

最近，德国哥廷根大学（Georg-August-Universität Göttingen）Lutz Ackermann课题组报道了一种新颖的钯催化电化学双C-H氧化偶联反应，可以实现多种联芳烃化合物的高效合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c08479）。该反应兼容多种芳烃化合物，包括缺电子芳烃，且反应中芳烃底物的自偶联和氧化能够得到有效抑制。通过后期官能团化和杀菌剂啶酰菌胺的前体合成，进一步验证了反应的应用价值。细致的机理研究证明反应是通过双金属机理发生转化，两个Pd(II)络合物间的转金属化是反应的决速步。

背景介绍（Figure 1）：

联芳基是非天然药物、农药、配体和π-共轭材料中存在的一类重要片段。卤代芳烃和有机金属化合物间的偶联反应，是构建联芳烃的经典方法，但也会因多步官能团转化导致生成超化学计量的废弃物。相比之下，芳烃底物间的钯催化交叉脱氢偶联可以实现联芳烃的直接合成，符合原子经济性和绿色化学概念（Figure 1a）。上海交大陆文军课题组和Fagnou、Deboef、Sanford等课题组在钯催化双C-H活化构建联芳烃方面，做出了许多先驱性工作并取得重要进展。然而，反应中存在的催化效率低下、底物普适性差和副产物生成难题，使其转化机理受到了部分质疑。

机理方面，普遍接受的可行性催化循环包括一个Pd(II)中心，其会经历两次C-H键裂解（通过协同金属去质子化发生）、碱促进分子内亲电取代、σ-键交换或亲电金属化，但此机理所涉及转化步骤因存在高能量壁垒而受到部分质疑。此外，Sanford、Michael、Yu等课题组报道了Pd(II)/Pd(IV)氧化还原体系，Ritter组报道了涉及双核Pd(III)的催化循环。Echavarren的机理研究证实，在Catellani领域，Pd(II)络合物间的转金属化比Pd(II)/Pd(IV)氧化还原循环更合理。虽然Davidson和Triggs等人在1968年就提出了Pd-Pd转金属化，但这种途径的实验证据却比较少，仅Osakad、Hartwig、Stahl等课题组研究中涉及（Figure 1b）。

受施章杰组报道的多C-H活化构建联芳烃（Figure 1c, Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 1115 –1118）研究工作的启发，哥廷根大学Lutz Ackermann课题组利用电化学方法，经双C-H活化也实现了联芳烃的高效合成（Figure 1d）。机理研究证实Pd-Pd转金属化是反应的决速步。

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选研究（Scheme 1）：

作者首先以N-乙酰基四氢喹啉1a和邻二甲苯2a为模板底物，开展条件筛选研究。通过对溶剂、氧化剂、配体、温度、电解池等参数进行细致优化，得出如entry1 in Scheme 1所示最优反应条件，反应能以72%的产率得到理想偶联产物联芳烃3。控制实验显示，钯催化剂和电流对反应的发生至关重要（entries 5、6 in Scheme 1），Cu(OTf)2、碱和未分隔电解池则会影响反应产率（entries 3、4、7 in Scheme 1）。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用（Scheme 2）：

基于优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Scheme 2所示：1）多种带酰胺辅助基团的取代苯1，可以和邻二甲苯2a发生电化学偶联，得到对应联苯产物4-21，且取代苯1上的基团会部分影响反应的选择性；2）多种取代苯2，也可以和N-乙酰基四氢喹啉1a发生电化学偶联，得到对应联苯产物22-46；3）在加入三氟乙酸作为共溶剂后，带吸电子基团的缺电子苯2也兼容该反应，这也是该方法和施章杰组报道方法的重要不同之处。三氟乙酸可能起着加速反应速率的作用；4）Tamibarotene酯能通过该方法进行后期官能团化，得到联苯衍生物47-49。啶酰菌胺（Boscalid）的前体50也能通过该方法高效合成。

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究（Figures 2-5）：

最后，作者开展反应机理研究。在Figure 2中，作者开展了动力学研究，包括：1）Figure 2a-2g的时间变量归一化分析（Variable Time Normalization Analysis, VTNA）研究显示，反应对钯催化剂是二级反应、对底物1a是负一级反应、对底物2a是一级反应，因此反应决速步中可能存在两个有机钯络合物。SI中的初始速率分析（initial rate analyses）研究也支持VTNA的研究结果；2）Figure 2h-2j的初始速率分析研究显示，反应对Cu(OTf)2、2,6-二甲基吡啶和电流都是零级反应；3）Figure 2k、2l的H/D交换实验显示，底物1和2都能发生钯催化C-H活化，且两个底物都能发生可逆金属化；4）Figure 2m、2n的动力学效应（KIE）研究显示，反应对底物1a是二级动力学效应或无动力学效应，对底物2a则是一级动力学效应，这证明1a容易发生C-H键裂解，2a发生C-H裂解较慢。总之，Figure 2的实验证实反应中两个底物会分别通过C-H活化生成两个钯络合物，然后发生转金属化。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证实两个钯络合物能发生协同芳基迁移，有必要验证决速步中基态催化剂和活性催化剂的关系，为此作者开展了Figure 3所示验证实验。相关实验包括：1）通过分析HRMS数据，得出单钯络合物51、络合物52和二聚钯络合物53是可能中间体（Figure 3a）；2）通过实验合成已知二聚钯络合物54、55，并由55和乙腈反应得出单钯络合物56（Figure 3b、3c）；3）55和2a能发生反应得到偶联产物8，因此55可能是活性催化剂前体（Figure 3d）。Figure 3e的原位核磁实验发现预催化剂55存在诱导期，进一步验证了这一猜测；4）Figure 3f的异位GC检测实验发现，55、56和2a的反应具有相似反应速率，考虑到56被强配体乙腈稳定，因此单钯络合物可能是动力学方面更有利的活性催化剂，这一结论可被SI中DFT理论计算进一步证实；5）循环伏安法研究显示55在室温下很稳定（Figure 3g），且双钯络合物54能够在偶联反应条件下转化成络合物58（Figure 3h）。因此，作者认为53是预催化剂，52是基态催化剂，51是活性催化剂。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证Cu(OTf)2和2,6-二甲基吡啶在反应中所起的作用，作者开展了如Figure 4所示实验。Figure 4a显示在2,6-二甲基吡啶存在下，Cu2+的氧化能力会降低，Figure 4b的循环伏安图进一步验证了这一个观点。Figure 4c的循环伏安图则证实Pd(OAc)2和Cu(OTf)2混合会形成异类金属相互作用。因此，作者认为铜盐在反应中起到稳定Pd(0)的作用，而不是作为氧化剂。

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

结合Figures 2-4的机理研究实验，作者提出如Figure 5所示可行性反应机理：芳烃1a和2a同时发生C−H活化，分别得到络合物51和59；活性催化剂51经预催化剂53和基态催化剂52转化得到；51和59发生分子间转金属化生成络合物60，然后经还原消除生成偶联产物3并再生Pd(0)；Pd(0)被Cu络合物稳定，再通过阳极氧化形成活性Pd(II)，完成催化循环。

（Figure 5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Lutz Ackermann课题组报道了一种联芳烃化合物的钯催化电化学合成新方法，并通过细致的机理研究揭示了一种Pd-Pd双金属化反应机理。

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