殷晓浦团队解析萜烯合成新方法，AI将在其中两个关键领域发挥作用

萜类化合物是一种普遍存在于植物、动物和微生物中的天然产物，具有抗氧化、抗炎、抗菌以及抗癌等多种生物活性，在医药、食品、保健品、化妆品等众多领域有着广泛应用，增加萜类化合物的结构多样性将扩大其潜在的应用范围。

围绕扩展萜类化合物结构多样性的新方法开发，杭州师范大学药学院殷晓浦团队近日在Trends in Biotechnology上发表了一篇题为“Expanding the structural diversity of terpenes by synthetic biology approaches”的综述论文，讨论了能够加速萜类化合物生物合成的一系列先进技术，为增加有价值的萜类化合物及其衍生物的多样性和扩大其潜在应用提供了有价值的参考。

（来源：Trends in Biotechnology）

截至目前，研究人员已经在自然界中鉴定出超过8 万种化合物，其中，萜类化合物是天然产物中最大的组别之一，由于萜类化合物（比如榄香烯、青蒿素和紫杉醇等）具有多种生物活性，已在众多行业得到广泛应用。

萜类化合物具有化学和结构的多样性，尽管这些结构多变，但其变化范围受到天然产物的范围限制，这些天然产物通常来源于可相互转化的五碳（C5）异戊二烯单元。

▲图｜甲戊酸途径、鳞翅目甲戊酸途径及参与典型和非典型萜烯骨架合成的甲基转移酶示意（来源：Trends in Biotechnology）

具体而言，萜类化合物由两个 C5 异戊二烯单元生物合成：二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）和异戊烯基焦磷酸（IPP），这些单元可以被异戊二烯基转移酶（PTs）相互转化并连续缩合形成线性烯丙基二磷酸酯，C5 异戊二烯单元通过头尾相连、头对头或头对中的反应线性连接，生成萜烯骨架，这些骨架可以被萜烯合成酶（TPS）进一步修饰。此外，包括脱氢酶、甲基转移酶、酰基转移酶、糖基转移酶等多种酶通过化学修饰萜烯骨架促进了这类天然产物的多样性，然而，根据 C5 异戊二烯单元的典型生物合成原理，萜烯骨架的结构多样性被限制为保留碳原子的特征数量（5、10、15 或其倍数）。

除了产生典型萜类化合物的典型途径外，自然界中的生物体也使用特殊的策略来产生非典型的萜类化合物，这些策略为产生非典型结构分子提供了启示。

该论文系统地展示了通过共表达典型甲羟戊酸（MVA）途径和 C-甲基转移酶（C-MTs），或通过使用鳞翅目甲羟戊酸（LMVA）途径，对非典型结构单元进行组合生物合成的过程，以及非天然萜类化合物可以由法尼基焦磷酸（FPP）类似物通过化学生物合成和人工金属酶（ArMs）的萜烯环丙烷化生成。

论文指出，设计和化学合成法尼基焦磷酸（FPP）类似物以创造非天然萜类化合物具有两个优点：其一，补充了其他萜类化合物的合成方法并绕过了在体内生产替代底物的整个代谢途径的工程任务；其二，人工金属酶 Ir（Me）-卟啉 IX CYP119 可以环丙烷化柠檬烯以合成高非对映体选择性的高滴度非天然产物。

▲图｜在大肠杆菌中生产非天然萜类化合物环丙基柠檬烯（来源：Trends in Biotechnology）

目前，包括蛋白质工程、代谢工程、组学技术、高通量技术等在内的一系列新兴技术加速了非天然萜类生物合成的发展，通过重新设计或改造工业微生物（比如大肠杆菌、酿酒酵母）中现有的生物合成途径，可以产生新的非天然化合物。例如，研究发现在酵母中重构唇形科植物的松柏烷二萜网络可以检测到 8 种新的萜类化合物和 3 种新的骨架，而利用酵母中几种途径基因的杂合性能够产生非天然的大麻素类似物。

随着 AI 技术的发展，其可用于指导途径设计，构建遗传回路和调控元件，以及分析蛋白质的结构和功能等。论文指出，未来 AI 有望在合成非典型萜类化合物的两个关键领域（设计合成途径和修饰代谢途径中的关键酶）发挥重要作用。

氨基酸可以被看作是“蛋白质的语言”，利用 AI 在语言处理方面的最新进展，蛋白质语言模型首先在公共蛋白质数据库上进行预训练，使其能够学习蛋白质序列中氨基酸的排列规则（类似于蛋白质的语言规则），然后这些模型就可以评估一个给定的序列是否更接近自然序列。

总的来说，该论文系统地讨论通过一系列途径对非典型结构单元进行组合生物合成的过程，展示了萜类化合物多样化新方法的发现，包括典型异戊二烯单元的甲基化结构和焦戊烯基磷酸酯可以作为萜烯合成酶的前体；法尼基焦磷酸的修饰（如羟基化、氧化）也增加了萜烯合成酶的非典型底物的多样性；人工金属酶可以产生含有额外官能团的非天然萜类化合物。

同时，该论文也指出了当前仍存在的一些挑战，需要进一步研究。例如，除了甲基、硫、氟、氧和环丙烷基团外，还需要探索具有更大结构或多样性的更多衍生基团；同时，合成生物学的组合技术应该用于非典型或非天然萜类化合物的有效和经济合成。例如，可以通过过表达丙酰辅酶 A 合成酶和消除丙酸分解代谢来提高鳞翅目甲羟戊酸途径中起始前体丙酰辅酶 A 的水平。

▲图｜杭州师范大学药学院副教授殷晓浦（来源：杭州师范大学官网）

这篇综述论文的共同通讯作者殷晓浦是杭州师范大学药学院副教授、硕士生导师，他课题组主要从事微生物与生化药学、药用植物代谢调控等领域的研究；另外一位共同通讯作者谌容是杭州师范大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生系副教授、硕士生导师，她课题组的研究方向主要围绕植物化学素的生物合成与健康保护、环境污染物等领域。

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