【Cancer Cell】更新换代！第二代癌症依赖性图谱发布

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作者：Sophia

导读：癌细胞系中的基因筛选为基因功能和药物发现提供信息。需要具有多组学数据的更全面的筛选数据集，以增加对遗传脆弱性进行功能绘制的机会。

2024年1月11日，来自英国威康桑格研究所Mathew J. Garnett团队等在《Cancer Cell》杂志上合作发表了一篇题为“ A comprehensive clinically informed map of dependencies in cancer cells and framework for target prioritization”的文章，研究人员利用多组学数据注释了930个癌细胞系，构建了第二代Cancer DepMap，并分析了来自CRISPR-Cas9筛选的分子标记与癌症依赖性之间的关系。

https://www.cell.com/cancer-cell/pdfExtended/S1535-6108(23)00444-0

研究背景

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基因筛选是阐明基因功能的有用工具。使用RNAi和CRISPR对数百种癌细胞系进行大规模功能丧失（LoF）筛选，已经确定了在异质性癌细胞模型中生存所需的适应性或必需基因。对 LoF 筛选的系统分析可以深入了解决定细胞适应性的特性，例如癌基因成瘾和旁系同源物关联以及证明推断基因功能和通路活性的共同必要性的基因。LoF 筛选分析还导致了药物靶点的提名，例如 Werner 综合征 ATP 依赖性解旋酶，该解旋酶被验证为具有微卫星不稳定性 （MSI） 的多种癌症类型肿瘤的合成致死 （SL） 靶点;Werner抑制剂目前处于1期临床开发（NCT05838768）。

先前的研究已经系统地分析了 500 个 RNAi 筛选和 300 多个 CRISPR-Cas9 筛选，以定义癌症依赖图谱 （Cancer DepMap）。癌症 DepMap 的目标是大规模识别特定的癌症依赖性，最终目标是根据患者的分子特征为患者提供个性化治疗。为了捕捉癌症的复杂性及其在患者中的异质性，据估计，需要一个由数千个癌症模型构建的癌症DepMap，并将分子标记物与基因依赖性全面联系起来。随着癌症模型和功能、基因组、转录和蛋白质组学数据集的出现，癌症DepMap数据集的可用性不断增加，从而为它们的整合提供了新的机会。然而，迄今为止，并非所有可用的数据集都被整合，很少有努力纳入基于网络或通路的分析，或定义细胞状态的转录亚型和标记，以获得额外的机制见解，以帮助解释基因依赖性。这种大规模的综合方法对于确定下一代候选药物靶点以为抗癌药物发现提供信息至关重要。

研究结果

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本研究，我们通过用多组学数据注释 930 个癌细胞系来构建第二代癌症依赖性图谱，并分析分子标志物与来自 CRISPR-Cas9 筛选的癌症依赖性之间的关系。我们鉴定了驱动基因之外的依赖性相关基因表达标记，并观察到许多由功能获得而不是合成致死效应驱动的基因成瘾关系。通过将临床信息依赖性标志物关联与蛋白质-蛋白质相互作用网络相结合，我们确定了 27 种癌症类型的 370 个抗癌优先靶点，其中许多具有基于网络的证据，证明与癌症类型的标志物存在功能联系。将这些靶点映射到测序的肿瘤队列中，可以识别不同癌症类型中可处理的靶点。该靶点优先级图增强了对基因依赖性的理解，并确定了药物开发的候选抗癌靶点。

研究意义

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总之，这项研究是迄今为止对癌症依赖性最全面的分析。我们的分析强调了多组学数据集的价值，并为癌症依赖性的前景提供了新的见解，强调了成瘾作为关键介质的作用。通过严谨的数据驱动方法，我们整合了前所未有的丰富基因组、实验和临床数据，以提名候选肿瘤学靶点以供进一步考虑，以实现根据肿瘤分子谱为患者提供个性化治疗的最终目标。

参考资料：

https://www.cell.com/cancer-cell/pdfExtended/S1535-6108(23)00444-0

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610823004440#sec3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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