滨会生物刘滨磊：癌症免疫疗法下一张王牌——溶瘤病毒

转眼2023年已划上句号，尽管过去一年创新药资本“寒冬”未尽，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际，医药魔方Pro《回望2023》专栏邀请了不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2023年的里程碑进展，并展望2024年相关赛道有望取得的突破，为行业发展提振信心。

04期

嘉宾：滨会生物 创始人、董事长兼总经理 刘滨磊博士

赛道：溶瘤病毒

刘滨磊博士，滨会生物创始人、董事长兼总经理；湖北工业大学教授，博士生导师。刘博士毕业于英国南安普敦大学，就职于英国BIOVEX公司任分子生物学首席科学家期间，负责开发的溶瘤病毒T-VEC被Amgen公司以10亿美金收购。从英国回国后创办武汉滨会生物并先后在中国医学科学院肿瘤医院和湖北工业大学工作，带领团队建成了拥有自主知识产权、行业领先的病毒载体（含溶瘤病毒）、核酸药物、蛋白药物和细胞治疗平台，多平台协同开发Ⅰ类生物新药（含疫苗）。其中，基于病毒载体平台开发的候选药物OH2注射液先后获得中国NMPA和美国FDA批准开展临床试验，并获得NMPA突破性疗法和FDA孤儿药/快速通道认定，是目前全球首个进入临床Ⅲ期研究且取得积极疗效的溶瘤II型单纯疱疹病毒候选药物。

溶瘤病毒（Oncolytic virus）是一种新兴的肿瘤免疫治疗手段，具有在肿瘤细胞中选择性复制，递送并表达多种基因，诱导免疫原性细胞死亡和促进抗肿瘤免疫等优势。2023年，溶瘤病毒赛道“鼓角齐鸣”：截至12月底，ClinicalTrials登记的溶瘤病毒临床试验已达到179项，2023年新增28项溶瘤病毒临床试验；国内布局溶瘤病毒的企业近50家，2023年已有10款溶瘤病毒产品IND获得CDE批准开展临床试验。作为新一代免疫疗法，溶瘤病毒在多种肿瘤适应症的多项临床试验中证实了其溶瘤的巨大潜力，并掀起了研发热潮。

2023年里程碑

• 赛道里程碑

刚刚过去的2023年，溶瘤病毒赛道稳步发展，多家公司取得里程碑进展，以下分享几项代表性成果：

T-VEC治疗三阴性乳腺癌II期试验结果积极：2023年2月，莫菲特（Moffitt）癌症中心的科学家在《自然医学》杂志发表了一项T-VEC联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的II期试验结果：在该项试验中，37例患者在手术前接受T-VEC联合新辅助化疗，其中45.9%的患者治疗后获得完全缓解，比标准化疗的完全缓解率提高了15%~30%；89%（33例）的患者在治疗后的2年保持无瘤状态，没有复发。

全球首款基于甲病毒M1骨架的溶瘤病毒疗法获批临床：2023年7月，广州威溶特公司的溶瘤病毒M1产品VRT106获得日本药品医疗器械管理局（PMDA）批准在日本开展临床试验；11月获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可，在中国开展针对局部晚期/转移性实体瘤的I期临床试验。VRT106不仅是中国从0到1原创、全球首款基于甲病毒M1骨架的溶瘤病毒产品，而且研究工作还证明了M1病毒作用的分子遗传学机理，找到了特异的生物标志物。

溶瘤病毒CG0070的III期研究中期数据公布，CR率达75.5%：2023年12月5日，美国生物技术公司CG Oncology宣布，FDA已授予其溶瘤病毒疗法CG0070（Cretostimogene grenadenorepvec）快速通道和突破性疗法认定。CG0070为CG Oncology的核心管线，目前单药治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）处于III期临床阶段。近日，CG0070单药治疗高危、卡介苗不响应NMIBC的III期临床最新数据在2023年泌尿肿瘤学会（SUO）年会上报告，研究人员对66例患者进行了至少3个月的随访，75.5%可评估疗效的患者在任何时间都达到了完全缓解（CR），3个月和6个月时的标志性CR率为68.2%（n=45/66）和63.6%（n=42/66）。

• 滨会生物里程碑

过去一年，滨会生物在管线方面同样取得令人振奋的进展：

2023年2月25日，公司首款溶瘤病毒候选药物重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，纳入突破性治疗品种。6月22日，FDA授予BS001（OH2）注射液快速通道资格认定，用于治疗抗PD-1治疗后耐药或进展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤。BS001（OH2）注射液目前正在中国开展关键性Ⅲ期临床研究。

除BS001（OH2）注射液外，2023年12月19日，溶瘤病毒候选药物BS006注射液在美国Orlando Health Cancer Institute完成了首例给药。BS006注射液是一款基于重组Ⅱ型单纯疱疹病毒（HSV2），全球首创的表达双特异性抗体的溶瘤病毒药物。双特异性抗体的一端为PD-L1抗体，能够靶向表达PD-L1的肿瘤细胞；另一端为CD3抗体，可结合T细胞，使T细胞定向于肿瘤细胞，对肿瘤细胞进行精准杀伤。作为一款全球首创的溶瘤病毒药物，BS006有望为癌症患者提供全新的治疗选择。

挑战与机遇

尽管溶瘤病毒作为一种新的抗癌“利器”已经展现出巨大的潜力，但这类药物的研发依然有多方面的挑战需要克服：

1）病毒结构设计。无论改造还是没有改造的溶瘤病毒，都要对肿瘤细胞靶向性强，而且在肿瘤细胞中复制能力强，才能对肿瘤细胞产生更高的杀伤活性。溶瘤病毒的骨架有很多类型，需要考虑骨架具备哪些特质更有利于提高其疗效。根据全球多种溶瘤病毒公开的研究和临床数据，对病毒基因组进行修饰可提高病毒的溶瘤活性。新的肿瘤治疗基因发现，进一步丰富了溶瘤病毒的设计，为提高病毒的溶瘤活性提供了更多可能性。

2）生产工艺优化和放大。创新药研发已纳入全球医药研发体系，溶瘤病毒药物的研究也需遵从国际标准，无血清、无动物源成份培养将是新的趋势，对生产工艺优化提出了新的要求。同时，病毒从小试、中试到大规模生产，不仅仅是量级的变化，对工艺流程、质量控制均提出了更高的要求。

3）给药方式的探索。目前上市的溶瘤病毒均是瘤内给药，临床上已开展了静脉注射的研究，更多给药方式如膀胱灌注、肝动脉病毒栓塞也在进行探索。更丰富的给药方式有望打开溶瘤病毒更广阔的应用空间。

4）精准治疗的实现。生物标志物被用来评估肿瘤的进展/预后和机体免疫系统的功能状态。可以直接通过免疫细胞的浸润和激活，也可以间接通过基因组突变负荷等替代指标来分析评估患者的免疫系统对抗癌症的能力，从而预测病人对免疫疗法的潜在反应。解决溶瘤病毒缺乏特异性预测和治疗生物标志物的问题，可以区分能从溶瘤病毒疗法中获益的患者和无反应的患者，从而实现精准治疗。

为攻克生产、给药等方面的挑战，近几年，滨会生物在已经建立了成熟的病毒载体技术平台的基础上，快速搭建了核酸药物、蛋白药物和细胞治疗技术平台，并利用多平台协作，进行了一些创新探索。公司的核酸药物技术平台——RACE®平台以独特的无帽无N1mψTP（伪U）线性mRNA结构，可以实现快速且低成本药物制备。平台自研了多款脂质体，可通过自主开发的包封仪将溶瘤病毒的基因组核酸包封在脂质体内，形成溶瘤纳米颗粒。由于脂质体的包封，巧妙地避免了机体的免疫系统对溶瘤病毒的攻击，从而很可能解决溶瘤病毒系统给药的疗效问题。通俗地说，溶瘤病毒的核酸被包封在脂质体内，就相当于“炸药”，而外面的脂质体则是“导弹外壳”，保护着“炸药”进入机体内，并通过靶向作用，对目标进行精准打击。此外，通过这种创新方法，溶瘤病毒的生产工艺也从生物药变成类似化学药的合成，从而简化了生产工艺，降低了生产时间及成本。目前，这种方式已经在动物模型上进行了验证，成功地“复活”出溶瘤病毒，表现出了不错的治疗效果。

未来展望

“日拱一卒，功不唐捐”。

越来越多的临床试验证实了溶瘤病毒的安全性和有效性，除黑色素瘤以外，溶瘤病毒在结直肠癌、肝转移癌、脑胶质瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、膀胱癌、子宫颈癌以及恶性胸腹腔积液等适应症上均取得了积极疗效。假以时日，相信将有更多的临床研究证实溶瘤病毒在多种肿瘤适应症上的应用前景。

未来几年，溶瘤病毒赛道有两大趋势值得关注：

1）联合用药：北京大学肿瘤医院郭军主任团队用滨会生物OH2注射液治疗既往接受过PD-1治疗的亚组人群8例III-IVMIa期黑色素瘤受试者中，出现5例PR、2例SD、1例PD，客观缓解率达到62.5%，疾病控制率高达87.5%；相较于没有接受过PD-1治疗的同类亚组人群25%的客观缓解率，疗效有显著提升。因此，作为能提高目前可用疗法的功效且不增加毒性的联合用药策略，如何在给药方式、给药时间、用药次序上选择最佳方案，最大限度提高治疗效果，延长生存期，改善晚期肿瘤患者的生活质量，需要继续深入研究，并在更多肿瘤类型上进行探索，溶瘤病毒与其他治疗手段联合应用的突围也令人期待。

2）精准治疗：如前文所述，广州威溶特基于溶瘤病毒M1选择性感染和杀伤肿瘤细胞的分子机理，成功建立了溶瘤病毒M1的一阴（锌指抗病毒蛋白ZAP）和一阳（病毒受体MXRA8）伴随诊断技术，这一技术的应用能够有效识别高反应人群。滨会生物OH2注射液在北京天坛医院开展的脑胶质瘤临床研究，对入组患者进行全外显子测序分析，李文斌主任团队初步发现了OH2治疗敏感相关的肿瘤标志物。因此，如何在治疗前更加精准地判断患者对溶瘤病毒的响应情况，这是未来几年值得关注的突破方向之一。

滨会生物深耕溶瘤病毒赛道十余年，目前正在进行的多项临床试验充分证实了溶瘤病毒能发挥打破免疫耐受，激活机体抗肿瘤免疫的作用，且在远端病灶观察到疗效，有效延长了患者生存期。核心项目OH2注射液正在进行的关键性Ⅲ期临床研究取得了积极疗效数据，期待OH2注射液成为全球首个获批上市的溶瘤Ⅱ型单纯疱疹病毒药物。

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