“抗癌神药”PD-1新进展！北大肿瘤医院发文揭示与PD-1协同抗癌的联合治疗方案|单抗|曲妥|her2|靶向化疗药物

“抗癌神药”PD-1新进展！北大肿瘤医院发文揭示与PD-1协同抗癌的联合治疗方案

2024-01-15 17:19:56　来源: 转化医学网

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作者：Sophia

导读：尽管抗体-药物偶联物（ADC）显着改善了表达人表皮受体 2 （HER2）的胃癌或胃食管交界处（G/GEJ）癌患者的生存结果，但作为单一药物使用的 ADC 的疗效有限。因此，有必要研究有效和安全的联合治疗方案。临床前数据表明，RC48 和程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1）抑制剂具有协同抗肿瘤作用。

近日，北京大学肿瘤医院沈琳教授和张小田教授共同通讯在柳叶刀子刊《EClinicalMedicine》（IF：15.1）在线发表了一项名为“Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open label, dose escalation and expansion phase 1 trial”的多中心队列研究，研究结果表明，RC48联合特瑞普利单抗具有可控的安全性，并且在HER2阳性和低HER2表达G/GEJ的预处理患者中显示出令人鼓舞的疗效。我们的 1 期临床试验结果支持未来进一步研究 HER2 靶向 ADC 联合免疫疗法治疗表达 HER2 的 G/GEJ 癌症和泛癌治疗。

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00592-8/fulltext

研究背景

据估计，15-20% 的晚期胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）存在人表皮生长因子受体 2 （HER2）的过表达或扩增。二十年来，曲妥珠单抗是该人群唯一可用的 HER2 靶向药物。直到最近，曲妥珠单抗 deruxtecan（T-Dxd）、disitamab vedotin（RC48）和 ARX788 等新型抗体-药物偶联物（ADC）的开发彻底改变了 HER2 阳性 G/GEJ 癌症的治疗格局。随着美国和日本批准T-Dxd用于治疗HER2阳性晚期G/GEJ癌症患者，以及RC48在中国用于HER2免疫组化（IHC）2+/3+患者的监管批准，G/GEJ癌症患者的生存率最近有所提高。尽管 HER2 靶向 ADC 取得了成功，但治疗 HER2 阳性胃癌（GC）患者的挑战仍然存在，因为只有一部分患者可以从 ADC 单药治疗中受益，确认的客观缓解率（ORR）从 24.8% 到 43.0% 不等，中位无进展生存期（PFS）为4.1-5.6 个月。

此外，抗HER2 ADC药物的广泛使用受到显著毒性的限制，包括剂量限制性毒性（DLT），如骨髓抑制，这些毒性通常由提供相同细胞毒性有效载荷的不同ADC共享，以及场外、靶向毒性。例如，间质性肺病（ILD）/肺炎被认为是与 T-Dxd 相关的特别关注的不良事件（AE）之一，在 DESTINY-Gastric 01 试验中观察到 10% 的患者，严重的 ILD 可能危及生命。这两种不良事件都将导致抗HER2 ADC的剂量调整、剂量延迟或治疗停止。因此，在治疗晚期HER2过表达GC时，迫切需要研究可能与ADCs协同作用的合理联合药物，以增强其临床疗效而不增加毒性。

研究结果

这项 I 期研究是第一个在临床试验中证实 HER2 靶向 ADC 和阻断 PD-1 在 G/GEJ 癌症中的协同作用的研究，我们的研究结果表明，在 RC48 中加入特瑞普利单抗可显著改善部分患者的疗效。

在疗效分析中，接受RP2D治疗的G/GEJ癌患者确认的ORR达到50%，与RC48单药治疗相比，具有临床意义的改善。一方面，我们需要注意的是，在这项研究中，超过一半的G/GEJ癌患者只接受了一线治疗，与历史数据相比，这可能导致ORR更高。另一方面，我们观察到的协同功效与之前报道的涉及其他抗 HER2 疗法和 PD-1 抑制剂的几项研究一致。从机制上讲，HER2 阳性 G/GEJ 癌症是一种独特的肿瘤亚型，与 HER2 阴性 G/GEJ 癌症相比，其特征是具有相对活跃的免疫微环境。我们推测，ADC与免疫疗法联合使用的益处被认为取决于先前存在的免疫力。这可以解释为什么在我们的研究和之前关于 T-DM1 的报告中，与抗 HER2 ADC 单药治疗相比，添加 PD-1 抑制剂对 HER2 阳性乳腺癌没有观察到明显的益处。

这项研究的另一个重要发现表明，低 HER2 表达的 G/GEJ 癌症患者也达到了 46% 的 ORR，与目前针对该人群的治疗方案相比，这是非常令人鼓舞的。从机制上讲，RC48 含有新型人源化抗 HER2 抗体 hertuzumab，通过可切割接头与单甲基 auristatin E （MMAE）偶联。与曲妥珠单抗相比，赫妥珠单抗对HER2具有更高的亲和力。RC48的旁观者效应已在积累的数据中得到证明，包括临床前模型和临床研究。因此，因此，HER2 IHC 2+/ISH- 和 HER2 IHC 1+ 患者从这种联合疗法中获益是合理的。此外，大多数HER2低表达患者既往未接受过抗HER2治疗，也可能在一定程度上影响疗效。另外，疗效结果可能受到其他因素的影响，包括肿瘤异质性、HER2 表达随时间的变化以及 HER2 IHC 状态的局部和中央评估之间的差异。需要进一步的再活检和中心实验室评估研究，以确认有益人群。

除了 G/GEJ 癌症和乳腺癌外，ADC 药物还对多种其他 HER2 相关癌症有益。在我们目前的研究中，在多种表达 HER2 的肿瘤类型（包括唾液腺癌、子宫内膜癌和胆管癌）中也观察到有意义和持久的临床反应（包括 CR、PR 和 SD 超过 6 个月）。抗 HER2 疗法代表了这些肿瘤的一小部分亚组的治疗选择。随着分子分型时代的到来，我们认为这种联合治疗方案具有巨大的治疗肿瘤潜力。基于该泛肿瘤队列的初步有希望的疗效，研究方案已被修改，并且正在继续招募其他实体瘤患者，包括胆管癌和非小细胞肺癌。

意义和前景

据我们所知，我们的研究是第一个研究使用HER2靶向ADC和PD-1抑制剂治疗HER2表达的晚期胃癌和其他癌症的临床试验。在这项研究中，我们研究了该组合的两种剂量水平，RC48 2.0 mg/kg 或 2.5 mg/kg 加特瑞普利单抗 3.0 mg/kg，q2w。我们发现两种剂量水平都是可耐受的，较高的剂量引起更高的反应。因此，RC48 2.5 mg/kg 加特瑞普利单抗 3.0 mg/kg 被宣布为 RP2D（二期推荐剂量）。与RC48单药治疗的历史数据相比，接受该联合治疗的患者的ORR和OS有临床意义的改善，并且该联合方案没有记录到更多的不良事件。低 HER2 表达胃癌的患者与 HER2 阳性胃癌患者获得同等益处。探索性分析表明，PD-L1 CPS≥1 胃癌患者比 CPS<1 患者从 RC48 联合特瑞普利单抗中获益更多。

目前，HER2靶向ADC单药治疗的疗效有限，毒性明显。曲妥珠单抗后进展的 HER2 阳性胃癌患者存在未满足的治疗需求，此外，对于低 HER2 表达的患者，也没有标准治疗方法。我们的临床试验证明了初步的临床意义缓解率和令人印象深刻的缓解持续时间，表明 HER2 靶向 ADC 和 PD-1 抑制剂之间存在潜在的协同作用。鉴于这些数据，HER2靶向ADC和PD-1抑制剂与其他药物（包括化疗或抗VEGF药物）联合使用的潜在作用值得进一步研究未来在表达HER2的G/GEJ癌症和其他癌症患者中。

参考资料：

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00592-8/fulltext

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。