乙肝“两对半”全阴，HBV DNA阳性，可能吗？

作者 | 王静，王鹏飞，赵帆

单位 | 北京大学首钢医院 检验科

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前 言

乙肝病毒（HBV）感染是全球严峻的公共卫生挑战。慢性HBV感染表示病毒在患者体内持续超过6个月。全球约2.4亿人患有慢性HBV感染，每年因与HBV相关的肝脏末期疾病导致的死亡超65万人。根据中国疾控中心2019年数据，我国慢性乙肝感染者超8000万，感染率约6.18%。每100名中国人中就有超6名患有慢性乙肝。

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案例经过

实验室在某个周二的下午例行开展HBV DNA定量检测，检测结果时，发现有一住院患者的HBV DNA的结果是7.95×102 IU/mL（品牌一HBV DNA定量检测试剂盒），按照实验室操作规范，我们要求查看每一位患者相关的血清学检测结果，而正巧该患者同时送检的“两对半”结果是全阴性（品牌二试剂），见下图。

谨慎起见，我们对HBV DNA进行了并行3孔复查，结果仍为阳性（均值为6.60×102 IU/mL）。用患者检测HBV DNA的血清，用品牌三乙肝五项试剂检测，结果仍为五项全“阴性”。联系该住院患者的管床护士，排除抽错血的可能。

向住院医生询问了本次同时开单检测乙肝五项及DNA的原因，了解到，患者自述有HBV感染史，医生同时开单是为缩短等待时间。

最终，我们发出了这份HBV DNA阳性的检验报告（见下图）。

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案例分析

隐匿性乙肝病毒感染（Occult Hepatitis B Infection，OBI）是指在血清HBV表面抗原（HBsAg）检测结果为阴性，但在肝脏和/或血清中仍存在具有复制能力的乙肝病毒DNA。不过，血清HBV DNA一般表现为低病毒血症，往往＜200 IU/mL。

根据HBV血清学结果的不同，OBI可以分为两类：一类是血清学阳性OBI，即血清中可检测到乙肝核心抗体（HBcAb）和/或乙肝病毒表面抗体（HBsAb），血清学阳性OBI是OBI的主要类型，占80%；另一类是血清学阴性OBI，即血清中缺乏HBcAb和HBsAb，只有血清或肝脏HBV DNA被检测到，血清学阴性OBI较为罕见，我们在临床检验工作中遇到此类患者需特别谨慎。

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病史回顾

该患者（男性，59岁）自2014年起至今在我院共进行3次乙肝五项检测，每次均五项全阴。仅最近1次检测了HBV DNA，结果为阳性。患者因血糖升高加重1月入院，7年前体检显示PLT 60×109/L，诊断乙肝、肝硬化、脾大、门脉高压。住院期间肝功指标正常，CT检查显示肝硬化、脾大，出院诊断为肝硬化失代偿期，但未进行抗病毒治疗。

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专家点评

（点评专家：杨瑞锋，北京大学首钢医院检验科/输血科）

OBI是当前肝病领域关注热点，产生原因可能系患者HBV基因存在pre-S1区、pre-S2区、S区或C区等发生突变，导致HBsAg合成减少甚至缺失；或S区突变，导致突变的HBsAg无法被主流的商品化试剂检测到，因此产生假阴性HBsAg结果。

肝细胞中检测到HBV标志物，是诊断OBI的金标准，但鉴于肝穿的有创性，在临床应用受限，目前OBI的诊断，主要看HBV血清学标志物（特别是HBcAb），在美国，HBcAb阳性的献血者不能献血，就是为了摒除OBI献血者对输血传播HBV的风险。

而在我国，HBcAb阳性献血者占相当比例，超敏HBV DNA检测（最低检测限可达几个IU/mL）有助于进一步降低输血传播HBV的风险。与此同时，在临床实践中，随着超敏HBV DNA的推广，势必也会有更多OBI患者浮出水面。

本案例的特殊之处在于，患者的乙肝五项结果全部呈阴性，这种血清阴性的OBI较为少见。建议继续对该名患者进行：

1. HBV基因测序，定位可能的变异位点和类型，明确OBI的原因。不过，由于患者处于低病毒血症（LLV）状态，基因扩增有一定难度。

2.鉴于患者已经出现了乙肝肝硬化，依据慢性乙肝诊治指南，需尽快启动抗病毒治疗，防止病情进一步恶化。我国当前口服抗HBV药物极其廉价，应让更多的慢性乙型肝炎患者因治疗而获益，甚至一些专家主张HBV DNA阳性就该启动治疗、treat all的理念也有推广。

3.长期HBcAb阴性，转氨酶也在正常范围内，一般提示患者体液免疫对HBV反应“寡淡”，免疫系统对HBV攻击造成的肝脏炎症和纤维化程度可能会比较轻，但恰恰相反，本案例中，患者已经出现了失代偿肝硬化，这是经年累月的HBV慢性感染的结局，提示我们在临床实践中，切不可机械解读转氨酶和HBcAb定量的临床意义。

参考文献：

[1]Raimondo G, Locarnini S, Pollicino T, Levrero M, Zoulim F, Lok AS; Taormina Workshop on Occult HBV Infection Faculty Members. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2019 Aug;71(2):397-408.

[2]中国疾病预防控制中心. 中国肝炎防治报告（2020年）

[3]中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈). 临床肝胆病杂志, 2019, 35(8): 1693-1701

[4]中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版).肝脏, 2019, 24(12): 1335-1356

[5]李凤园, 潘彤. 献血者隐匿性乙型肝炎感染的研究进展. 齐齐哈尔医学院学报, 2023, 44(11): 1064-1070

[6]杨瑞锋, 廖昊，于广鑫, 等. 乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识. 中华肝脏病杂志，2023,31(1):36-47.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼