Angew：首例锰催化氮杂芳烃末端烯基的对映选择性氢膦化反应

导读：

最近，荷兰格罗宁根大学（University of Groningen）Syuzanna R. Harutyunya课题组报道了首例锰(I)催化氮杂芳烃末端烯基的对映选择性氢膦化反应。在Mn(I)-(RC, SP)-Clarke催化剂作用下，催化体系通过H-P键活化，实现多种氮杂芳烃末端烯基的高对映选择性加氢二芳基膦化，解决了这类底物固有的低反应活性和次优对映选择性问题。应用此方法，作者成功实现不对称三齿P,N,P配体的两步高效合成。相关研究成果发表在近期的德国应用化学杂志上（Angew. Chem. Int. Ed.2023, DOI: 10.1002/anie.202316785）。

背景介绍（Scheme 1）：

含磷手性化合物在生物活性药物、农药和不对称催化方面具有重要应用价值。在不对称催化方面，含膦化合物通常用作独立的手性有机催化剂，或用作过渡金属催化剂中金属络合物的手性配体组分。立体选择性氢膦化反应（hydrophosphination）可以直接合成手性含膦化合物，具有极大吸引力。近年来，使用源自过渡金属（如铂、钯、镍和铜络合物）的手性催化剂催化不对称氢膦化反应已取得快速发展，但很大程度上仍局限于传统的迈克尔受体。相比之下，氮杂芳烃烯基受体参与的氢膦化反应，虽能实现手性P,N骨架化合物的直接合成，但研究很少，主要是因为这类底物具有低反应活性和产物立体选择性难以控制的局限。目前，大多数手性P,N骨架化合物的合成都需要多步反应，且常常需要使用手性拆分来获得对映体富集产物。Wang课题组和Terada课题组报道过氮杂芳烃烯基参与的不对称氢膦酰化反应（hydrophosphinylation），但需要额外的还原步骤才能得到手性P,N骨架化合物（Scheme 1a、1b）。

（Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Syuzanna R. Harutyunya课题组曾报道过Mn(I)-(RC, SP)-Clarke催化剂催化的不对称氢膦化反应，可以实现多种烯烃的加氢二芳基膦化（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 20071-20076； Chem. Sci,2022, 13, 1307-1312； Sci. Adv.2023, 9, eadf8742； Org. Lett.2023, 25, 1611-1615）。最近，该课题组利用此催化剂和合成策略，进一步实现低反应活性氮杂芳烃末端α-取代烯基的对映选择性氢膦化，并成功应用于P,N和P,N,P配体的高效合成（Scheme 1c）。

条件筛选研究（Table 1）：

首先，作者以烯基喹喔啉1a为底物，开展氢膦化反应条件筛选研究。通过对催化剂、碱、溶剂和温度进行细致优化，得出如Table 1中entry 1所示最优反应条件：Mn(I)-(RC, SP)-Clarke催化剂作催化剂，2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍（Barton碱）作碱，甲苯作溶剂，室温下反应。在最优反应条件下，反应能以>99%的转化率和79%的e.e.值得到加氢二苯基膦化产物2a。反应中不加锰催化剂，也能得到产物2a，但转化率只有50%，这验证了催化剂的重要性（entry 2）。降低反应温度至0℃，能提高产物e.e.值至84%（entry 12）。

（Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物拓展和应用（Schemes 2、3）：

基于优化出的最优反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Scheme 2所示，在优化出的反应条件下，多种氮杂芳烃末端烯基，都能以可观的产率和对映选择性转化成对应二苯基膦化合物2a-2u。反应兼容的氮杂芳烃包括：喹喔啉、吡啶、喹啉、联吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、苯并噻唑、噻唑、噁唑等。此外，三种二芳基膦也能和氮杂芳烃末端烯基反应，生成对应产物2v-2x。此反应也存在某些局限，例如二环己基膦参与的反应，所得产物2y没有对映选择性。

（Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接着开展反应在P,N,P骨架化合物方面的应用研究。如Scheme 3所示，应用此氢膦化反应，可以实现三齿P,N,P配体2za的一步合成和2zb的两步合成。

（Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反应机理研究（Scheme 4）：

基于组内已报道研究成果，作者提出如Scheme 4所示可行性反应机理：在碱活化下，Mn(I)-(RC, SP)-Clarke催化剂转化成活性催化剂片段I；I和二苯基膦发生加成反应，将H和P纳入催化剂手性环境，生成H-P键活化片段II；II中P和氮杂芳烃末端烯基β-C发生亲核加成，得到片段III；III接着发生立体专一性分子内质子化，生成片段IV；IV解离释放出产物并再生活性催化剂片段I，完成整个循环。总之，该氢膦化反应的催化体系与传统催化方式不同：传统催化方式所需质子来自于非手性环境（例如碱H+），该催化体系所需质子来自于和金属络合的手性配体。

（Scheme 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

总之，Syuzanna R. Harutyunya课题组报道了首例锰(I)催化氮杂芳烃末端烯基的对映选择性氢膦化反应，为含膦手性化合物的对映选择性合成提供了一种新方法。

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