成立两年就IPO，Dyne的制胜法宝是什么？

Dyne Therapeutics （以下简称为“Dyne”）总部位于马萨诸塞州，成立于2018年，是一家专注于治疗肌肉疾病的生物制药公司。

成立后，Dyne就开启了“暴风成长”模式，于2019年完成5000万美元A轮后，火速于次年8月获得由 Vida Ventures 和 Surveyor Capital 领投的1.15亿美元股权投资，一个月后，Dyne 就成功IPO。

管理层IPO经验丰富，

研发组剑桥博士后“领跑”

Dyne总裁兼首席执行官Joshua Brumm持有圣母大学工商管理学士学位，具有丰富的融资经验。他曾担任微生物组公司Kaleido Biosciences、生物技术公司Versartis和美容设备公司ZELTIQ Aesthetics 的CFO，领导公司的财务战略并成功完成IPO；在生物制药公司Amphista Therapeutics、抗癌生物技术公司Pharmacyclics以及金融集团Citigroup 等任要职。在至今的职业生涯中，他筹集了近 20 亿美元的资金。

Joshua Brumm（图源：Dyne官网）

科学顾问委员会成员Sudhir Agrawal拥有化学博士学位，曾在英国剑桥的MRC分子生物学实验室从事博士后研究。是马萨诸塞大学医学院医学系客座教授和哈佛医学院RNA医学倡议顾问委员会成员，也是Arnay Sciences LLC 和Idera Pharmaceuticals的创始人。他发表了300多篇研究论文，撰写了四本关于寡核苷酸和反义技术的书籍，拥有400多项全球专利。

Sudhir Agrawal（图源：Dan Lewis脑再生研究基金会官网）

FORCE平台：抗原结合片段发挥靶向作用，增加肌肉给药优势

从工作、社交到家庭生活，肌肉类疾病深刻影响着人们生活的方方面面。而当前针对其的治疗策略主要是支持性的，旨在缓解症状和改善生活质量，几乎没有能够达到治疗或治愈效果的“良方”。具有潜力的小核酸药物大多也仅能针对肝脏靶点，非肝靶向递送效果受限。

而抗体寡核苷酸偶联物（AOC）将治疗性寡核苷酸（siRNA、PMO等）与靶向抗体和连接子结合，利用抗体将寡核苷酸递送至特定细胞或组织，可以减少治疗所需要的用药量并解决靶向寡核苷酸递送问题。与传统的小核酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性和更具特异性的生物分布。

AOC构成图（图源：Dyne官网）

Dyne致力于为基因驱动疾病患者开发改变生命的创新疗法，正在凭借其专有的FORCE™平台开发AOC，可以实现向肌肉组织靶向给药、延长给药间隔时间、可重复给药、可针对疾病的遗传基础阻止或逆转疾病的发展。

ADC中的全长抗体可能会诱导转铁蛋白受体1（TfR1）的降解，降低药物作用和铁吸收过程中的受体可用性。而在平台的AOC中，发挥靶向作用的是抗原结合片段（Fab)而非全长抗体，有望克服向肌肉组织输送药物的局限性，从而达到阻止或逆转疾病进展的目的。

Fabs可与肌肉细胞上高度表达的受体（TfR1）结合，从而实现对骨骼肌、心肌和平滑肌的靶向给药。较小的抗原结合片段意味着每剂量药物的蛋白质负荷较低，在耐受性上可能更有利，而且半衰期较短也能降低长期药物暴露的风险。因此，与单克隆抗体（mAb）相比，Fab 具有明显的肌肉给药优势，包括增强组织穿透性、提高耐受性和降低免疫系统激活风险。

FORCE™ 平台作用机制图（图源：Dyne官网）

聚焦三大肌肉罕见病，

未来拓展产品管线

Dyne聚焦三大罕见肌肉疾病，拥有广泛产品线，包括治疗1型肌营养不良症 (DM1) 和杜氏肌肉营养不良症 (DMD) 的临床项目，以及面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)的临床前项目。同时计划扩大产品管线，开发更多适应症的项目，包括更多罕见的骨骼肌、心肌和代谢肌疾病等。

产品管线图（图源：Dyne官网）

· DYNE-101：1/2期ACHIEVE全球临床试验

DM1 是一种罕见的单基因常染色体显性遗传病，由 DMPK(肌营养不良肌强直蛋白激酶)基因的一个区域异常扩增引起。患者会出现多种症状，如包括面部肌肉和吞咽困难、手部和握力减弱、小腿和足部无力等的全身肌肉无力；下颌、舌头、喉咙肌肉、下肢和手部肌肉难以放松的肌张力障碍；呼吸问题；消化道的肠胃功能障碍及认知障碍等。

Dyne的 DM1 研究项目 DYNE-101 由专有的 Fab 与反义寡核苷酸 (ASO) 连接组成。旨在通过降低细胞核中突变 DMPK RNA 的水平，释放剪接蛋白，允许正常 mRNA 处理和正常蛋白质的翻译以阻止或逆转疾病，从而解决 DM1 的遗传基础问题。

DYNE-101使用 FORCE 平台获得了临床前数据支持，包括在DM1患者细胞中核病灶的减少和纠正剪接，在Dyne开发的新型体内模型中稳定敲低人类核内毒性DMPK RNA和纠正剪接，以及在疾病模型中逆转肌强直性。在非人灵长类动物中，DYNE-101显示出良好的安全性，并通过显著减少野生型DMPK RNA证明了其增强的肌肉分布。

2023年5月，欧洲药品管理局(EMA)授予DYNE-101孤儿药资格认定。目前，DYNE-101正在1/2期ACHIEVE全球临床试验中对DM1成人患者进行评估。

· DYNE-251：1/2期DELIVER全球临床试验

DMD 主要发生在男性身上，是罕见病里的常见病，属于《第一批罕见病目录》里第98个进行性肌营养不良里最常见的亚类。由编码肌营养不良蛋白（一种对肌肉细胞正常功能至关重要的蛋白质）的基因突变引起。这些基因突变（大部分为缺失）会导致肌营养不良蛋白的缺乏和肌肉功能的逐渐丧失。

DYNE-251 是Dyne正在开发的研究型疗法，适用于可跳过 51 号外显子的 DMD 患者。DYNE-251 由专有的 Fab与磷酰二胺吗啉寡聚体 (PMO) 连接组成。其设计目的是实现肌肉组织的靶向递送，通过促进外显子的跳跃，使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白，从而阻止或逆转疾病的进程。

在临床前研究中，DYNE-251在mxd小鼠模型中使基因发生跳跃的能力强劲持久，诱导骨骼肌和心肌中的肌肉营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。同时，DYNE-251在非灵长类动物中的安全性良好，并在心脏和膈肌中实现了强大的外显子跳越。

2022年，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予DYNE-251的快速通道资格，用于治疗适合外显子51跳跃突变的杜氏肌营养不良症(DMD)。目前，DYNE-251正在1/2期DELIVER全球临床试验中进行评估。

除了 DYNE-251 外，Dyne 还在建立一个全球性的 DMD 特许经营项目，并有针对其他外显子（包括 53、45 和 44 号外显子）的临床前项目。

· DYNE-301：概念性验证

FSHD是一种以进行性骨骼肌缺失为特征的罕见疾病。FSHD是由肌肉组织中DUX4基因的异常表达引起的，它会导致肌肉死亡并被脂肪取代。患者会出现多种症状，包括面部肌肉无力，导致难以微笑或使用吸管，所有主要肌肉群（包括手臂、躯干、腿部和腹部）都无力，包括肩胛骨突出的关节和脊柱异常，以及活动能力受限等。

Dyne的 FSHD 候选药物 DYNE-301 由专有的 Fab 与 ASO 连接器连接组成，旨在通过减少肌肉组织中 DUX4 的表达来解决 FSHD 的遗传基础。Dyne与蒙斯大学签订了一项协议，该协议提供了针对FSHD遗传病因的独家知识产权，并补充了向肌肉细胞精确递送的专有平台。

Dyne获得的概念验证数据显示，DYNE-301 能降低 FSHD 患者肌管中关键 DUX4 生物标志物的表达。

以患者为中心的开发策略，

国内尚处于起步阶段

Dyne为什么在短短两年有了如此迅速的发展？除产品端的研发外，还与其在服务端与患者进行的良性互动相关。Dyne开展了“联合力量”对话栏目，了解疾病对患者日常生活的影响以及他们对未来的希望，并回答有关公司为推进可能改变生命的疗法所做努力的问题。

如患有DM1（目前还没有获得批准的治疗方法）的Sarah与首席医疗官 Wildon Farwell 讨论了有意义的治疗方案如何改变她的生活以及治疗 DM1 所面临的挑战。

图源：Dyne官网

6月20日是世界面肩肱型肌营养不良关爱日。每年，Dyne 都会与病患群体一起度过这个日子。2023年也不例外，它以分享橙片自拍照的方式支持FSHD协会的年度活动，让人们认识到FSHD患者面部无力，微笑困难的病症。“冰桶挑战”让人们了解了被称为“渐冻人”（肌萎缩侧索硬化）的罕见疾病，“橙片微笑挑战”也是希望能够有更多的人了解到同是肌肉罕见病的FSHD，给予他们战胜病痛的信心与希望。

图源：Dyne官网

2019年12月，国家药品监督管理局在发布的《中华人民共和国药品管理办法》中明确规定，对罕见病等疾病的新药、儿童用药开设绿色通道，优先审评审批；2021年9月发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》。

目前，罕见肌肉疾病是AOC主要的应用治疗领域之一，但也不局限于此。全球在研AOC的公司主要有：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等。

在研AOC药物（图源：Nature Reviews Drug Discovery）

国内布局此领域的药企较少，迦进生物是国内首批从事AOC研发的公司，2022年11月成功完成数4500万元人民币的天使轮融资，由经纬创投与峰瑞资本联合领投。公司专注于以偶联方式实现小核酸的肝外递送，以罕见病、肿瘤、中枢神经系统疾病等为首要布局方向。据创始人兼CEO吴昊介绍，AOC药物的研发在分子设计、工艺合成和概念验证上存在三大难点。

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