莱芒生物创始团队开发新一代CAR-T，清除实体瘤并防止复发，已帮助多名癌症患者实现完全缓解

撰文丨王聪

编辑｜王多鱼

排版｜水成文

设计表达CAR的T细胞能够识别并消除表达同源抗原的肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤领域取得了里程碑式突破，迄今为止，美国FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法上市。

然而，由于实体瘤的肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用，CAR-T细胞疗法对实体瘤的疗效有限。目前已上市的CAR-T细胞疗法也都是用于治疗血液系统恶性肿瘤。TME中的抗原刺激和免疫抑制因子导致进入肿瘤内的CAR-T细胞部分失去增殖能力和抗肿瘤活性，这种状态被称为T细胞耗竭（T cell exhaustion），与代谢适应性下降和线粒体功能障碍有关。为了将CAR-T细胞疗法的益处扩展到实体瘤患者，需要解决CAR-T细胞耗竭的问题。

2024年1月2日，瑞士洛桑联邦理工学院唐力教授联合浙江大学郭雨刚研究员、孙洁研究员团队（赵扬、陈蒋庆为第一作者），在Nature Biotechnology期刊发表了题为：IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases 的研究论文。

该研究开发了自分泌IL-10 CAR-T细胞（代谢增强型 IL-10 CAR-T细胞） ，能够有效防止实体瘤肿瘤微环境中的CAR-T细胞耗竭，在小鼠肿瘤模型中观察到了前所未有的抗肿瘤效果，不仅能够迅速清除实体瘤，还诱导了持久的保护作用，防止肿瘤复发。

基于这项研究的代谢增强型IL-10 CAR-T细胞疗法在复发性和/或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤或B细胞急性淋巴细胞白血病患者的IIT临床试验中展现了良好的安全性和有效性， 已帮助十多位患者实现了完全缓解，并将在2024年第二季度开展针对实体瘤的 IIT临床试验。

目前已经开发出多种策略来减轻T细胞耗竭，包括联合使用免疫检查点抑制剂、将CAR cDNA靶向整合在TRAC基因位点，或让CAR-T细胞表达和分泌刺激性细胞因子（例如IL-7、IL-12、IL-15和IL-21），但基于免疫刺激性细胞因子的方法由于毒性作用或抗肿瘤效果不足而受到限制。

白介素10（IL-10）被广泛认为是一种抗炎细胞因子，但其对CAR-T细胞的影响尚未被充分研究。2021年5月，唐力团队（郭雨刚为第一作者）在Nature Immunology期刊发表论文【2】，表明了在与过继T细胞治疗相结合的情况下，给予具有延长半衰期的IL-10-Fc融合蛋白可以重振终末耗竭的T细胞，并在多个实体瘤模型中诱导持久的完全反应。

然而，为了维持足够的实体瘤内浓度，需要多次注射IL-10-Fc融合蛋白，这限制了这种方法的临床应用。

在这项发表于Nature Biotechnology的最新研究中，研究团队使用编码第二代CAR和IL-10的串联结构设计了自分泌IL-10 CAR-T细胞（代谢增强型IL-10 CAR-T细胞），该结构与自剪切2A肽连接，使T细胞能够同时表达CAR和分泌IL-10。使用传统CAR-T细胞作为对照 ，代谢增强型IL-10 CAR-T细胞在多个肿瘤模型中表现出优异的疗效。

研究团队首先在同源小鼠模型中建立了产生鼠源性IL-10的CAR-T细胞，靶向四种不同的小鼠起源肿瘤：皮下结肠腺癌、皮下黑色素瘤和原位黑色素瘤以及转移性乳腺癌。在所有测试模型中，代谢增强型IL-10 CAR-T细胞表现出显著改善和更持久的抗肿瘤活性。这一发现在免疫缺陷小鼠的三种人源性癌症异种移植模型（皮下淋巴瘤、皮下胰腺导管腺癌和原位胰腺导管腺癌）中同样得到了验证。此外，在这些小鼠模型的治疗中，均未观察到与IL-10相关的不良反应。

详细分析显示，代谢增强型IL-10 CAR-T细胞在肿瘤微环境（TME）中抵抗T细胞耗竭并维持其线粒体适应性。电子显微镜图像显示，相比传统CAR-T细胞，肿瘤浸润的代谢增强型IL-10 CAR-T细胞富含线粒体，这些线粒体功能和结构良好，线粒体嵴的数量和长度增加。

产生IL-10的CAR-T细胞能够更好地清除实体瘤

单细胞RNA测序和代谢组学分析进一步表明，IL-10的分泌诱导T细胞转录程序的改变，导致增强的细胞毒性、增殖和线粒体呼吸。此外，IL-10的分泌还促进了T细胞干性和记忆T细胞，导致持久的抗肿瘤反应，还能够抵抗抵抗第二次肿瘤细胞接种，快速清除肿瘤，实现持久免疫保护作用。

对于这项研究成果，美国圣裘德儿童研究医院的迟洪波团教授表示，通过设计表达IL-10的CAR-T细胞，可以显著提高抗肿瘤免疫力，减少T细胞耗竭，增强T细胞增殖能力和效应器功能。这种策略在同源和异种移植小鼠模型中根除了已建立的实体瘤，并诱导了强大的记忆免疫反应来控制肿瘤复发。总的来说，这是一项值得关注的研究，具有强大的治疗潜力。

该论文所述的代谢增强型IL-10 CAR-T细胞可能是一种值得推广的方法，以预防T细胞耗竭和代谢功能障碍，研究团队将其称为“代谢装甲”（metabolic armoring）。除了增强CAR-T细胞外，该方法还可以扩展到其他基于T细胞的治疗方法，例如TCR-T疗法和TIL疗法。

值得一提的是，该论文的共同通讯作者唐力教授、郭雨刚研究员联合晶泰科技创立了莱芒生物， 基于免疫代谢重编程+人工智能技术，研发、生产和商业化新型肿瘤免疫疗法，其核心技术Meta 10展示出治愈实体瘤的巨大潜力。

莱芒生物开发的代谢增强型IL-10 CD19 CAR-T细胞疗法（Meta10-19注射液）正在开展临床转化研究，相关IIT临床研究从2023年2月开始，以极低治疗剂量 （仅为商品化的CD19 CAR-T细胞疗法剂量的1%-5%） ，已经连续让十多位复发/难治性淋巴瘤或急性白血病患者获得完全缓解。而且整个治疗过程温和可控，所有入组治疗患者在治疗期间未出现明显的细胞因子风暴或神经毒性等CAR-T治疗常见副作用。代谢增强型IL-10 CD19 CAR-T有望为相关癌症患者提供更安全、更有效且可负担的优选治疗方案。

莱芒生物研发管线

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41587-023-02060-8

2. https://www.nature.com/articles/s41590-021-00940-2