降糖、降压、减重、调脂...GLP-1RA如何实现多重获益？

*仅供医学专业人士阅读参考

GLP-1RA的多效性从何而来？

中国是糖尿病流行大国，晚期糖尿病患者常合并各种并发症，据估计会有约420万人因糖尿病及其相关的并发症而死亡[1]。因此，具有多重获益的控糖药物在糖尿病治疗领域的使用，对进一步稳定血糖、防控疾病进展至关重要。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 是一种新型降糖药物，其降糖机制主要依赖于胰岛素分泌。GLP-1RA还有延缓胃肠排空、增加饱腹感、中枢性食欲抑制、改善胰岛β细胞等多种负反馈生理机制，从而调控机体血糖稳态水平[2]。同时具有保护胰岛β细胞功能、减轻体重、低血糖发生率低、降低心血管危险因素等综合降糖优势。近年来，GLP-1RA的临床应用愈发广泛[3]。为何GLP-1RA会有如此多样的生理学效应？GLP-1RA究竟是如何作用于全身各器官？下文带您一探究竟。

作用广泛，从分子学探索GLP-1受体全身分布改善代谢水平

目前广泛认为，GLP-1RA的多种获益是通过GLP-1受体（GLP-1R）依赖及GLP-1R非依赖途径发挥作用。

GLP-1受体（GLP-1R）是G蛋白偶联受体，广泛表达于包括心血管系统在内的全身各组织与器官。GLP-1分泌入血形成活化的GLP-1（7～36）a能结合并激活GLP-1R经cAMP依赖的PKA信号通路发挥调节胰岛素和胰高血糖素分泌，实现控制血糖的作用：血糖水平升高时，GLP-1促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，发挥降糖作用；血糖水平下降或趋于正常时，GLP-1促进胰岛素分泌的作用减弱直至终止，血糖水平则不会进一步降低[4]。GLP-1RA可与GLP-1R结合，发挥与GLP-1相似的生物效应和药理作用（图1）。

另外，而GLP-1（9-36）和GLP-1的其他代谢物被认为是无代谢活性的。然而，十几年前，科学家研究发现，对于缺乏经典GLP-1受体（GLP-1R）的心肌细胞，心脏保护作用可能是由GLP-1（9-36）酰胺介导的，是独立于经典的GLP-1R途径的[5]（图1）。

图1 GLP-1RA的多种获益[6]

目前广泛认为，GLP-1RA的多种获益是通过GLP-1受体（GLP-1R）依赖及GLP-1R非依赖途径发挥作用。简而言之，另外GLP-1受体广泛分布于胰腺、肺、心脏、肾脏、血管平滑肌、脂肪细胞、胃肠道及中枢神经系统，GLP-1RA可依赖或者不依赖GLP-1受体调节这些分子的表达，提示GLP-1RA作用的广泛性及其巨大的临床价值。

多重获益，从生理学解析GLP-1RA的综合控糖

除分子生物学机制，GLP-1RA的综合作用，实际上，也可从生理学上窥探一二。

● 降糖

GLP-1RA可增加胰岛素分泌并抑制胰高血糖素生成来发挥相关降糖作用[7]。GLP-1可通过抑制KATP通道，增加钙通道活性，触发钙通道开放，导致钙内流增加，从而增强钙诱导的胰岛素分泌[8]。高血糖可通过非氧化性葡萄糖途径介导的氧化应激推动自身活化，从而加剧对心血管的破坏[9]。高血糖是心血管疾病的弱风险因素，高血糖对内皮细胞、血管平滑肌细胞等能产生不良影响，降低血糖可能降低T2DM心血管不良事件的发生[10]。因此，GLP-1RA可通过降糖作用来减轻对心脏的危害，间接发挥心脏保护作用。

● 减重

GLP-1RA减少食物摄入量和主观饥饿感，通过激活下丘脑食欲中枢而抑制食欲，还可激活胃壁上的GLP-1R，调节交感与迷走神经[11]，减少对食物的欲望，从而降低饥饿感；还可降低体重，体质指数越大，其减重效果会更显著[11]。GLP-1RA可刺激肌间神经元的GLP-1R抑制胃肠运动[12]。肥胖是心血管疾病发展的重要危险因素，体质指数增加，心血管风险也会相应上升。因此，与GLP-1RA相关的体重减轻可能有助于潜在的保护心脏作用。

● 降压

研究表示GLP-1RA可通过促进心房钠尿肽的分泌而发挥降压作用[13]。分析显示服用GLP-1RA可降低T2DM患者的血压[7]。而高血压是心血管疾病的相关危险因素，与单独患两种疾病的人相比，同时患有T2DM和高血压的心血管死亡风险更高，而GLP-1RA能降低血压，间接发挥心血管保护功能[14]。

● 降脂

GLP-1RA可改善脂质代谢，即降低甘油三酯和低密度脂蛋白[7]。GLP-1RA改善血脂的机制可能是降低胰岛素抵抗并改善肝脂质代谢。相关研究也显示GLP-1RA可改善血脂水平，并可减少内脏脂肪和皮下脂肪厚度[15]。血脂异常可增加心血管不良事件的发生率，而GLP-1RA可降低血脂水平，从而降低T2DM的心血管风险。

值得关注的是，司美格鲁肽作为我国第一个有心血管适应症的GLP-1RA周制剂，使我国的T2DM患者拥有了兼顾强效降糖、心血管获益，以及便利性的新选择。除此之外，SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽还能够缩小2型糖尿病（T2DM）患者腰围，改善腹型肥胖、显著降低收缩压最高达7.3mmHg（p＜0.05）、改善空腹和餐后血脂指标，为内分泌科及心内科医生提供了一大助力[16-18]。

GLP-1RA具有多种多样的临床获益，相比1～2min被降解的天然GLP-1，其半衰期更长。GLP-1受体激动剂通过作用于多种不同的靶器官或组织，使患者多重获益。在生理学上，GLP-1RA不仅有效降低血糖，还能减轻体重、降低血压和改善脂质代谢，这些作用共同减少了T2DM患者心血管疾病的风险，发挥了心脏保护作用。期待未来随着其临床证据及使用经验的积累，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA能够惠及更多患者。

参考文献

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[5]BAN K, et al. Circulation, 2008, 117(18): 2340-50.
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[18]Aroda VR,et al.Diabetes Metab.2019 0ct;45(5):409-418.

专家简介

缪洪芸 教授

• 主任医师 重庆大学附属江津医院内分泌代谢科主任 内科教研室主任

• 重庆市医学会内分泌专委会委员

• 重庆市医院协会内分泌管理委员会委员

• 重庆市医学会骨质疏松及骨矿盐疾病专业委员会委员

• 重庆市医学会糖尿病专业委员会肥胖及脂代谢学组委员

• 重庆市医学会糖尿病专业委员会糖尿病教育与血糖管理学组委员

• 重庆市医学会血液净化专委会委员

专家简介

漆霞 主管护师

• 重庆大学附属江津医院内分泌代谢科护士长 院糖尿病小组组长

• 重庆市护理学会护理伦理专委会委员

• 重庆市护士规范化培训骨干教师

• 从事内分泌相关临床护理工作15年

• 研究方向：糖尿病患者健康教育、糖尿病足护理、护理教育

专家简介

刘佳 主管护师

• 重庆大学附属江津医院内分泌代谢科 主管护师

• 重庆市糖尿病专科护士

• 重庆市糖尿病足综合管理技能培训师

• 重庆市护士规培化培训骨干教师

• 从事内分泌相关临床护理工作12年

• 研究方向：患者教育，糖尿病足护理，护理教育

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