顶刊发文：福建中医药大学发现糖尿病性心肌病的新策略

降压药是世界范围内最常用的药物之一。然而，就糖尿病高血压患者的生存而言，没有降压策略优于安慰剂。既往研究发现，Wnt共受体LDL受体相关蛋白5和6 (LRP5/6)可直接结合多种G蛋白偶联受体((GPCRs)。

2023年12月28日，福建中医药大学朱伟东、陈立典、彭军及任丹妮共同通讯在European Heart Journal（IF=39）在线发表题为“Inhibition of a novel Dickkopf-1-LDL receptor-related proteins 5 and 6 axis prevents diabetic cardiomyopathy in mice”的研究论文，该研究发现抑制新型Dickkopf-1-LDL受体相关蛋白5和6轴可预防小鼠糖尿病性心肌病。人血压上调与血清DKK1升高呈正相关。值得注意的是，LRP5/6在物理和功能上与AT1R相互作用。

注射重组DKK1蛋白或条件性LRP5/6缺失导致LRP5/6膜丢失，可能是由于多种GPCR改变导致AT1R激活和高血压，以及β-arrestin1激活和心脏损害。重要的是，与常用的降压药不同，抗DKK1中和抗体可以有效预防小鼠糖尿病性心脏损伤。这些发现建立了一种新的DKK1-LRP5 /6-GPCR诱导糖尿病损伤的途径，并可能解决长期存在的关于为什么血液中DKK1升高具有有害影响的难题。因此，监测和治疗消除血液DKK1可能是减轻糖尿病损伤的一种有希望的策略。

代谢综合征通常被定义为高血糖、高血压和肥胖共存，由于死亡率和发病率的增加，代谢综合征已成为世界范围内最常见和最严重的疾病之一。致命的心血管并发症是这些健康状况最常见的结果，其中糖尿病高血压被认为是主要的危险因素不幸的是，高血压在1型或2型糖尿病患者中很常见(比没有糖尿病的人多得多)，超过三分之二的2型糖尿病患者患有高血压尽管在了解高血压发病机制和开发改进的治疗方法方面取得了重大进展，但关于适当的药物治疗仍存在争议，特别是在糖尿病患者等高危人群中。因此，许多指南专门针对糖尿病高血压，包括第八届全国联合委员会的最新指南。

然而，最近对世界各地进行的随机试验进行的网络荟萃分析的结果表明，目前没有降压策略延长成人糖尿病患者的生存期，包括血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)。尤其不支持β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂或利尿剂的临床应用此外，在2型糖尿病患者中，血压降低被证明与死亡率改善和其他相对风险较低的临床结果相关，但仅在基线血压为140 mmHg及以上的患者中观察到。因此，降低血压对降低低血压患者的死亡率是无效的，这似乎已达成共识。

机理模式图（图源自European Heart Journal）

Wnt共受体LDL受体相关蛋白5和6 (LRP5/6)在发育过程中不可或缺。有趣的是，最近发现LRP5/6通过直接结合几种GPCRs，在抑制肿瘤转移中具有Wnt/β-catenin独立的作用。进一步发现，在HepG2细胞中，用siRNA敲低LRP5/6的表达会影响多种GPCRs相关途径。因此，LRP5/6可能作为多种GPCRs的一般调节因子，LRP5/6缺失可能导致LRP5/6相互作用的GPCRs的失调，并影响相应的GPCR相关通路。值得注意的是，最近发现循环中的LRP5/6结合蛋白Dickkopf-1 (DKK1)促进了缺血性心脏损伤(可能是通过诱导成年期LRP5/6内吞作用)。

该研究揭示了新的DKK1-LRP5/ 6-GPCR(包括AT1R)通路参与糖尿病损伤的相关机制。进一步比较了抗DKK1中和抗体与其他常用抗高血压药物在预防糖尿病性心脏损害中的作用。综上所述，研究结果表明，中和血液中升高的DKK1水平为未来的临床治疗提供了希望，并可能是改善全球日益增长的糖尿病高血压患者健康和生存的关键。

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad842