2023 SABCS｜胡孝渠教授：探索HER2表达乳腺癌伴脑转移新进展，ADC单药或联合方案引领新希望

盘点2023年SABCS大会中乳腺癌伴脑转移的最新进展。

乳腺癌是第二常见发生中枢神经系统（CNS）转移的恶性肿瘤，研究显示，HER2阳性乳腺癌伴CNS转移的患者超过一半发生CNS相关死亡，其中脑膜病变的患者风险最高[1]。并且，乳腺癌伴脑转移的发病率因肿瘤类型和治疗线数而异，一项基于18075例患者的美国大型队列研究显示，脑转移的累积发病率在HER2阳性/HR阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者中较高；随着治疗线数增加，脑转移发病率也越来越高，到5线治疗时分别为36.9%和29.1%[2]。随着抗HER2靶向药物的不断出现，HER2表达晚期乳腺癌的生存结局得到了显著改善，同时，HER2表达晚期乳腺癌伴脑转移的治疗也迎来了较大转机。第46届2023圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）于12月5日-9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥隆重召开。本次大会中公布了多项ADC药物治疗HER2表达乳腺癌伴脑转移的最新进展，为临床实践带来了新的思考和启发。值此契机，“医学界”特邀温州医科大学附属第一医院胡孝渠教授对这些内容作详细解读，以飨读者。

多维度探索，丰富T-DXd治疗乳腺癌伴脑转移的循证证据

1.ROSET-BM研究证实，T-DXd在活动性、稳定性或软脑膜转移的患者中均表现出可观获益

ROSET-BM（UMIN000044995）是一项多中心、回顾性病历审查研究，在真实临床环境中评估了德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗HER2阳性转移性乳腺癌伴脑转移或软脑膜转移患者的有效性和安全性。2022年SABCS公布的主要结果显示，截至2021年10月31日，中位随访时间为11.2个月，总人群（n=104）的中位PFS为16.1个月，1年OS率为74.9%。

本次SABCS大会中公布了该研究额外随访1年的更新数据（PO2-04-04）[3]。截至2022年10月31日，中位随访时间为20.4个月，既往中位治疗线数为4线。从首次诊断转移性乳腺癌到首次使用T-DXd的中位时间为37.5个月。从首次诊断脑转移到首次使用T-DXd的中位时间为18.9个月。

总人群的中位OS尚未达到（NR），1年和2年OS率分别为74.8%和56.0%。亚组分析显示，活动性脑转移患者的中位OS为27.0个月，而稳定性脑转移和软脑膜转移患者的中位OS为NR。单变量和多变量分析显示，未发现与OS相关的基线预后因素。总人群的中位PFS为14.6个月。中位至治疗失败时间为9.3个月；23.1%的患者因ILD停止治疗。

图1. 不同脑转移亚组的OS结果

2.TUXEDO-1证实，T-DXd治疗活动性脑转移的中位PFS长达21个月

TUXEDO-1是一项来自奥地利维也纳医科大学医院的单中心、开放标签、单臂II期临床研究，旨在评估T-DXd对于HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移患者的疗效和安全性。纳入了15例伴新诊断的脑转移或既往接受针对脑转移局部治疗后发生进展、且既往经过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌成人患者，1例患者于再分期时发现硬脑膜转移，从疗效分析中排除。

其主要结果分析显示，根据神经肿瘤学脑转移疗效评定标准（RANO-BM）评估，T-DXd的颅内ORR为73.3%。本次SABCS大会中公布了本研究的最终PFS和OS结果（PO2-04-05）[4]。既往中位治疗线数为2线，60%的患者经局部治疗后进展，既往接受T-DM1治疗占60%。中位随访26.5个月时，中位PFS为21个月，中位OS为尚未达到。

图2. TUXEDO-1研究的PFS和OS结果

随着随访时间的延长，没有观察到新的安全信号。最常见的3级不良事件（AE）为疲劳（20%）。8例患者共报告8起严重AE。1例患者出现2级ILD、1例患者出现3级左室射血分数下降。在整个治疗期间，患者的生活质量和神经认知功能得以维持，但在疾病进展后，观察到整体生活质量显著恶化（p=0.036）。生物标志物分析显示，疾病进展时血清S100水平升高（p=0.02），而神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平保持稳定。大多数患者接受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC，n=5）或局部治疗（n=4）作为后续方案。

3.DEBBRAH研究队列5确证T-DXd在软脑膜转移的显著获益

DEBBRAH是一项开放标签、国际多中心、单臂、5个队列的II期研究，在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌伴稳定性、活动性或脑膜转移等多种脑部转移的患者中探索T-DXd的应用潜力。其中队列5纳入HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴软脑膜转移患者，本次SABCS大会中公布了该队列的最新结果[5]。

在2021年4月14日至2022年4月5日期间，有7例患者分配至队列5。截至2023年4月4日，中位随访时间为12个月，两例患者（28.6%）仍在接受治疗。中位OS为13.3个月（95%CI，5.7-NA，p<0.001），达到主要终点。中位PFS为8.9个月（95%CI 2.1-NR）。根据RECIST v.1.1评估标准，7例患者中有5例疾病稳定时间≥24周，CBR为71.4%。根据RANO-BM评估标准，其中1例达到了颅内完全缓解。在5例疾病进展的患者中，治疗失败时没有发现任何患者出现颅内进展或脑膜症状恶化。

图4. DEBBRAH研究中OS和PFS结果

ADC联合TKI或将为乳腺癌治疗带来一种新模式

HER2CLIMB-02是一项随机对照、III期临床试验，旨在评估ADC药物联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性[6]。允许入组既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者，以及有脑转移病史的患者包括未经治疗的活动性脑转移。本次SABCS大会报告了该研究的首次分析结果（GS01-10）。从2019年10月8日至2022年6月16日，共有463例患者按1:1比例随机分配至图卡替尼联合T-DM1组（n=228）和安慰剂联合T-DM1组（n=235）。两组分别有43.4%和44.7%的患者存在脑转移，其中分别有21.9%和24.3%为活动性转移。既往中位治疗线数均为1线。

截至2023年6月29日，图卡替尼组的中位PFS显著高于对照组（9.5个月 vs 7.4个月，HR=0.76，95%CI 0.61-0.95，P=0.0163）。观察到53%的预设OS事件，中期OS数据未达到预设P≤.0041的交叉界值。图卡替尼组的中位OS为NR，而对照组为38.0个月（HR=1.23；95%CI，0.87-1.74）。在脑转移患者中，图卡替尼组（n=99）的中位PFS为7.8个月，而对照组（n=105）仅5.7个月，显著降低进展风险达36%（HR=0.64；95%CI 0.46-0.89）。两组cORR分别为42.0%和36.1%。

图5. HER2CLIMB-02研究脑转移亚组的PFS获益

专家点评

凭借独特结构与设计，T-DXd在乳腺癌伴脑转移的强大疗效经多项研究、多维度确证

ADC药物独特的结构与设计对其颅内抗肿瘤效力起着决定性的作用。首先，ADC药物的均一性是影响其载药透过血脑屏障（BBB）至脑肿瘤的重要特性。具备均一性的ADC药物能显著提升载药在CNS中的递送效率和抗肿瘤疗效[7]。其次，ADC药物使用非ATP结合盒转运蛋白底物或化学修饰后的载药可以降低对药物外排泵的亲和力，可能会进一步增加载药在CNS中的蓄积，从而提高ADC药物的颅内活性[8]。最后，载药的旁观者效应可能对其在CNS中的活性具有重要作用。ADC药物的载药可通过旁观者效应在肿瘤内相邻细胞之间扩散，可对靶标抗原低表达或不表达的肿瘤细胞产生抗肿瘤作用。

新型ADC药物T-DXd使用半胱氨酸偶联方式，控制单个抗体载药量的同时保证药物均一性；其载药DXd的先导化合物DX-8951f可有效克服药物外排泵高表达导致的耐药，且提高了抗肿瘤旁观者效应，因此，T-DXd对于乳腺癌伴脑转移也展现出巨大治疗潜力。临床前研究显示，在HER2阳性（IHC 3+）和HER2低表达（IHC 2+/FISH比值<2）乳腺癌伴脑转移人源性组织异种移植（PDX）模型，以及T-DM1耐药的HER2阳性乳腺癌伴脑转移PDX模型中，T-DXd均可抑制肿瘤生长并延长生存期[9]。

而在关键DESTINY-Breast系列研究中均纳入了脑转移患者，T-DXd同样展现了卓越疗效。2023年ESMO大会中公布的DB01、02和03研究脑转移患者的探索性汇总分析以及DESTINY-Breast04研究的脑转移亚组分析也进一步证实了T-DXd在HER2表达乳腺癌伴脑转移的卓越颅内疗效[10,11]。本次SABCS大会中公布了ROSET-BM、TUXEDO-1和DEBBRAH三项针对脑转移患者的研究结果，从不同类型研究中进一步确证了T-DXd在活动性脑转移、稳定性脑转移或软脑膜转移的强大疗效，为T-DXd的临床应用提供了更加丰富的循证证据。

表1. T-DXd在HER2表达晚期乳腺癌脑转移的疗效汇总

目前，2023年ESMO转移性乳腺癌指南已将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌无、未知或伴稳定性脑转移患者二线治疗的优选且唯一推荐方案，并成为不适合局部治疗的活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案[12]。

图6. 2023年ESMO转移性乳腺癌指南中HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗路径

正在进行的开放标签、国际多中心、IIIb/IV期研究DESTINY-Breast12评估T-DXd在既往接受过治疗的伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性[13]，可入组无论稳定性还是活动性脑转移患者，可能会进一步证实T-DXd在广泛脑转移人群中的疗效，值得期待。

图7. DESTINY-Breast12研究设计

ADC联合TKI将提供一种新的治疗模式，未来可探索更多联合治疗策略进一步提升脑转移患者生存结局

尽管ADC药物单独使用可显著改善患者的生存结局，但由于耐药机制的出现，ADC药物单一疗法的肿瘤缓解或获益持续时间仍然受到限制，因此，与其他抗肿瘤药物的最佳联合策略成为ADC药物开发的重要方向。目前的联合策略探索主要集中于化疗药物、抗HER2靶向药物、抗血管生成药物和ICI等。本次SABCS大会中公布了ADC药物T-DM1联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗HER2阳性晚期乳腺癌的首次研究结果，T-DM1联合图卡替尼显著改善HER2阳性晚期患者的PFS，在脑转移亚组取得了相同获益。该研究结果进一步证实联合两种HER2靶向治疗可为患者提供更多获益，ADC药物联合TKI的治疗模式将为HER2阳性乳腺癌患者带来新的治疗希望。

2022年SABCS大会中公布了一项评估奈拉替尼联合T-DM1治疗HER2阳性乳腺癌伴脑转移的相关结果，队列4A入组了既往未经治疗的脑转移患者，队列4B入组了局部治疗后进展且既往未使用过T-DM1的患者，队列4C入组了局部治疗进展后接受过T-DM1治疗的患者。三组CNS ORR分别为33.3%、29.4%和28.6%[14]。正在开展的单臂、开放标签、II期研究HER2CLIMB-04旨在评估T-DXd联合图卡替尼方案是否具有协同作用，有望为ADC药物和TKI联合应用提供进一步依据，同时也将继续提升HER2阳性脑转移人群的治疗疗效[15]。

图8. HER2CLIMB-04研究设计

目前针对HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移患者，指南推荐优先考虑手术和/或放疗，仅当脑部症状得到控制时，可以在密切随访下考虑优先使用具有中枢神经系统活性的抗HER2药物治疗。但随着HER2靶向药物在脑转移的疗效逐渐明确，如何权衡局部和全身治疗已经成为临床关注的热点问题：如当患者颅外病灶控制良好，但颅内出现新的转移灶或得以控制的转移灶发生进展时，局部治疗、继续相同药物进行治疗还是换用其他药物进行治疗是值得继续探讨的话题。也有一些研究探索局部治疗联合全身治疗的可行性，如II期BROPTIMA研究评估了脑部放疗联合吡咯替尼及卡培他滨治疗HER2+乳腺癌脑转移的疗效和安全性；正在开展的II期SAPPHO研究评估抗HER2方案序贯使用在HER2+晚期乳腺癌中的疗效，这也将为HER2靶向治疗的排兵布阵提供了新的思路。

总结

传统观念认为，由于血脑屏障的存在，大多数全身药物无法发挥作用；并且针对活动性脑转移患者缺乏全身治疗的证据，局部治疗（手术和放疗）一直是脑转移的默认治疗选择。但HER2靶向药物在乳腺癌伴脑转移患者中取得的诸多新进展打破了这一传统观念。多项研究证实，新型ADC药物T-DXd多项研究证实，新型ADC药物T-DXd在稳定性脑转移、活动性脑转移、软脑膜转移患者中均表现出卓越前景。期待更多ADC药物单药或联合方案的数据的公布，进一步提高HER2表达乳腺癌伴脑转移患者的获益，造福更多患者。

专家简介

胡孝渠教授

• 温州医科大学附属第一医院乳腺外科 执行主任

• 主任医师，副教授，硕士生导师

• 中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家组委员

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会委员

• 长江学术带乳腺联盟 常委

• 浙江免疫学会临床免疫专委会 委员

• 浙江省数理医学协会乳腺癌临床试验委员会 副主任委员

• 浙江省中西医结合委员会乳腺病青年委员会 副主任委员

• 浙江省医学会肿瘤外科学青年委员会委员

• 温州乳腺疾病康复专委会 副主任委员

参考文献：

[1]Ferraro E, Nassif RB, Reiner A, et al. Clinical risk factors of Central Nervous System (CNS)-related death in pts with HER2-positive(+) metastatic breast cancer. 2023 SABCS PS11-02.

[2]Sammons SL, Leone JP, Sanglier Thibaut, et al. Brain metastases in metastatic breast cancer: prevalence per line of treatment and cumulative incidence in a cohort of 18075 real-world patients. 2023 SABCS PS11-01.

[3]Yamanaka T, Niikura N, Nakayama T, et al. Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: an updated overall survival analysis using data from a multicenter retrospective study (ROSET-BM study). 2023 SABCS PO2-04-04.

[4]Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. FINAL OUTCOME ANALYSIS FROM THE PHASE II TUXEDO-1 TRIAL OF TRASTUZUMAB-DERUXTECAN IN HER2-POSITIVE BREAST CANCER PATIENTS WITH ACTIVE BRAIN METASTASES. 2023 SABCS PO2-04-05.

[5]Batista MV, Pérez-García JM, Garrigós L, et al. Trastuzumab Deruxtecan in patients with HER2[+] or HER2-Low Advanced Breast Cancer and Pathologically Confirmed Leptomeningeal Carcinomatosis: Results from Cohort 5 of the DEBBRAH Study. 2023 SABCS PS11-05.

[6]Hurvitz S, Loi S, O'Shaughnessy J, et al. HER2CLIMB-02: Randomized, Double-Blind Phase 3 Trial of Tucatinib and Trastuzumab Emtansine for Previously Treated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. 2023 SABCS GS01-10.

[7]Anami Y, Otani Y, Xiong W, et al. Homogeneity of antibody-drug conjugates critically impacts the therapeutic efficacy in brain tumors. Cell Rep. 2022;39(8):110839.

[8]Rice A, Liu Y, Michaelis ML, et al. Chemical modification of paclitaxel (Taxol) reduces P-glycoprotein interactions and increases permeation across the blood-brain barrier in vitro and in situ. Journal of medicinal chemistry. 2005;48(3):832-8.

[9]Kabraji S, Ni J, Sammons S, et al. Preclinical and Clinical Efficacy of Trastuzumab Deruxtecan in Breast Cancer Brain Metastases. Clin Cancer Res. 2023;29(1):174-182.

[10]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.

[11]Tsurutani J, Jacot W, Yamashita T, et al. Subgroup analysis of patients (pts) with HER2-low metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) at baseline from DESTINY-Breast04, a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC). 2023 ESMO 388P.

[12]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline; V1.1; May 2023.

[13]Lin NU,Ciruelos E,Jerusalem G,et al.Open-label,multinational, multicenter, phase 3b/4 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with or without baseline brain metastasis with previously treated advanced/metastatic human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: DESTINY-Breast12. 2021 ESMO.335TiP.

[14]Freedman R, Ren Siyang, Tayob N, et al. Neratinib and ado-Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) for HER2+ Breast Cancer Brain Metastases (BCBM): Translational Breast Cancer Research Consortium (TBCRC) Trial 022. 2022 SABCS PD7-03.

[15]Krop IE,Ramos j,Zhang CY,et al.HER2CLIMB-04: Phase 2 open label trial of tucatinib plus trastuzumab deruxtecan in patients with HER2+ unresectable locally advanced or metastatic breast cancer with and without brain metastases. 2021 ASCO. TPS1097.

CN-20231219-00003

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