GLP-1先驱最新论文：GLP-1类药物在减肥之外的代谢健康益处源自大脑

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

最近，Science将GLP-1类药物评为2023年十大科学突破之首，GLP-1类药物不仅让大量2型糖尿病患者和肥胖症患者受益，还在临床试验中显示出了预防心脑血管疾病等广泛健康益处。

从发现GLP-1，到治疗糖尿病和肥胖的旅程漫长而曲折，跨越了40多年时间，涉及学术界和制药行业的数百名研究人员。而奠定基础、揭示GLP-1的结构和功能的有4位科学家：Svetlana Mojsov、Joel Habener、Daniel Drucker和Jens Juul Holst（下图从左至右）。

GLP-1研究先驱

多年来，GLP-1受体激动剂被认为除了减轻体重外，还有改善代谢健康的偶然性“副作用”，但其在体内的调节机制仍不清楚。而现在，Daniel Drucker团队发表的一篇最新论文，开始解开这个谜团——一切都始于大脑。

2023年12月18日，Daniel Drucker团队在Cell Metabolism期刊发表了题为：Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation 的研究论文。

该研究表明，大脑中的GLP-1受体（GLP-1R）的激活，通过抑制Toll样受体激动剂诱导的炎症反应。这项研究扩展了脑-免疫网络的新兴概念，首次证明了存在一个GLP-1-脑-免疫轴，它可以独立于体重减轻而控制全身炎症，甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。

以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），通过模拟肠道激素GLP-1，调节血糖水平和食欲，从而用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

Daniel Drucker教授表示，GLP-1类药物真正有趣的地方之一在于，除了控制血糖和体重外，它们似乎还能减少慢性代谢疾病的并发症，例如心力衰竭、中风、脂肪肝等。我们从临床研究中知道，GLP-1在人体内发挥着这些神奇的作用，但我们并不完全了解它们是如何工作的。

Daniel Drucker早期对GLP-1激素的研究提供了对它在分子水平上如何工作的理解，并为多种GLP-1类药物铺平了道路。现在，他专注于研究GLP-1类药物如何减少炎症，这是慢性代谢疾病的常见因素。炎症是免疫系统识别和清除病毒和细菌等外来物并促进愈合的过程。然而，在慢性形式下，它可以在没有外部原因的情况下持续存在，并导致器官损伤。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）具有与2型糖尿病慢性并发症相关的抗炎作用。尽管GLP-1RA通过肠上皮内淋巴细胞的GLP-1受体（GLP-1R）直接减轻T细胞介导的肠道和全身炎症，但在GLP-1R广泛免疫表达缺失的情况下，GLP-1RA如何抑制全身炎症仍不确定。

考虑到免疫细胞存在于大多数器官中，一个假设是GLP-1RA通过与免疫细胞上的GLP-1R相互作用来抑制炎症。在肠道中，大量免疫细胞被GLP-1激活。然而，在其他器官中，含有GLP-1R的免疫细胞数量可以忽略不计，这表明，还存在另一种机制来发挥作用。

奇怪的是，许多GLP-1似乎能够发挥作用的器官里，并没有多少GLP-1R的表达。研究团队猜测，大脑可能参与其中。这种猜测基于两点原因：GLP-1R在大脑中丰度很高，而且大脑和免疫系统与身体的各个器官都在保持信息交流。

在这项研究中，研究团队通过向小鼠注射细菌细胞壁成分来诱导脓毒症，这是一种全身广泛的炎症，会导致器官损伤。值得注意的是，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）可以减少炎症，但只有当大脑中的GLP-1R不受阻断时才能做到这一点。当小鼠大脑中的GLP-1R被药理学上抑制或基因敲除时，GLP-1RA减少炎症的能力就丧失了。

具体来说，GLP-1R激活可以减轻多Toll样受体激动剂对血浆肿瘤坏死因子α（TNF-α）的诱导作用，这些作用不是由造血或内皮细胞中的GLP-1R介导的，而是需要中枢神经系统中的GLP-1R。在微生物诱导的脓毒症模型中，GLP-1RA同样需要大脑中的GLP-1R来减轻与脓毒症相关的有害反应（包括恶心、低体温、全身炎症和肺损伤）。从机制上讲，GLP-1R激活通过α1-肾上腺素能受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体信号通路导致TNF-α的减少。这些研究数据扩展了脑-免疫网络的新兴概念，并提出了一种新的肠-脑GLP-1R轴来抑制外周炎症。

Daniel Drucker教授表示，这项研究结果首次证明了存在一个GLP-1-大脑-免疫轴，它可以独立于体重减轻而控制全身炎症，甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。

当然，这项工作还远未完成。研究团队正在努力确定与GLP-1相互作用的大脑细胞。他们还研究了各种炎症小鼠模型，包括心脏病、动脉粥样硬化、肝脏和肾脏炎症，以确定GLP-1在这几种疾病中的有益作用是否确实通过大脑介导。

Daniel Drucker教授表示，了解GLP-1如何抑制炎症可能会为减少与2型糖尿病和肥胖相关的并发症开辟新途径。而Science将GLP-1类药物评为2023年年度十大科学突破之首，凸显了GLP-1不断扩大的临床影响，以及基础科学发现不断改善人类健康的巨大潜力。

尽管GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）除了减肥外还有很大的潜力，但它们引发的问题比它们解决的问题更多。Daniel Drucker教授及其团队一直坚持不懈地努力揭示这些药物的作用机制，而这项最新研究深化了我们对代谢和调节代谢的复杂的大脑-免疫网络的理解。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.009