《柳叶刀᛫呼吸医学》|中国首个针对“EGFR exon20ins突变NSCLC”原研新药“舒沃替尼”再次荣登顶刊

表皮生长因子受体（EGFR）突变基因是非小细胞肺癌（NSCLC）领域发现的第一个驱动基因，目前已有多款针对EGFR敏感突变NSCLC的靶向药物获批，使EGFR敏感突变NSCLC患者生存获益得以明显改善。但EGFR 20号外显子插入（exon20ins）突变作为EGFR突变第三大原发突变亚型，因结构特殊、异质性强等特点，对现有1-3代EGFR TKI均不敏感，化疗、免疫治疗等方案治疗效果同样不佳--客观缓解率（ORR）不足20%、中位总生存期（OS）不到17个月[1-2]，迫切需要更有效的靶向治疗手段。

2023年12月13日，肿瘤领域国际顶级期刊《柳叶刀᛫呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF=76.2）在线发表了北京协和医院王孟昭教授牵头的一项中国关键注册研究--“悟空6”（WU-KONG6）研究成果[3]。基于此项研究成果，舒沃替尼已在国内获批上市，成为经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者标准治疗手段。

本平台特邀该临床研究主要研究者、全文通讯作者兼第一作者--北京协和医院王孟昭教授--为我们深度解读该研究结果及对临床实践的指导意义。

回首初心，“悟空6”研究致力解决EGFR exon20ins突变NSCLC临床治疗难题

当时在肺癌精准医学治疗时代，EGFR exon20ins突变一直是临床治疗的难题，国内外针对这一人群的治疗选择十分有限，唯有化疗是标准治疗方案。因EGFR exon20ins空间构型特殊、亚型繁多、异质性强、突变体构象与野生型EGFR相似等特点，导致药物安全治疗窗窄、临床疗效和副作用难以平衡，因此长期缺乏安全有效的靶向治疗药物，多款针对EGFR exon20ins的靶向新药研发也纷纷折戟沉沙。

回溯“悟空6”（WU-KONG6）研究诞生之初，舒沃替尼正是针对这样的临床治疗难题创新设计出独特的柔性结构，可以有效抑制包括EGFR exon20ins突变在内的多种EGFR突变亚型，并且对野生型EGFR具有高选择性。作为一款针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR TKI，舒沃替尼在临床前研究中针对多种EGFR exon20ins突变亚型均展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。正是在这样的背景下，开展了“悟空6”（WU-KONG6）研究，致力解决EGFR exon20ins突变NSCLC临床治疗难题。

图1： 舒沃替 尼分子式及结构设计亮点

点燃希望，舒沃替尼出色疗效及安全性树立EGFR exon20ins突变NSCLC治疗新标准

“悟空6”（WU-KONG6）作为一项II期、单臂、开放标签、多中心的中国注册临床研究，旨在评估舒沃替尼单药对于含铂化疗进展或不耐受的EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）依据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。该研究共97例患者纳入疗效分析集，中位治疗年龄为58岁，中位既往治疗线数为2线，并纳入了30种不同的EGFR exon20ins突变亚型，符合流行病学分布特征。

“悟空6”（WU-KONG6）研究结果显示：IRC评估的客观缓解率（ORR）为61%，疾病控制率（DCR）为88%，其中超过90%的患者实现靶病灶缩小；亚组分析显示，舒沃替尼的抗肿瘤疗效不受突变亚型和插入位置的影响，ORR均超过50%；整体耐受性良好，不良反应类型与传统EGFR TKl药物相似，且大多数为1-2级不良反应，临床可管理且可恢复。

图2： “悟空6”（WU-KONG6）研究经IRC评估的靶病灶最佳肿瘤大小变化情况

基于舒沃替尼在“悟空6”（WU-KONG6）研究中取得的突破性进展，2023年8月，舒沃替尼在国内正式获批上市，用于治疗既往经含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR exon20ins突变的局部晚期或转移NSCLC成人患者 [4] ，成为国内首个获批“EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC”适应症的中国原研“Ⅰ类”新药，这一突出的研究数据分别写入《2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2023版）》、《Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023版）》。

研究者说

“悟空6”（WU-KONG6）研究凝聚了中国研究者对于EGFR exon20ins突变型NSCLC临床诊疗特点的深刻理解和智慧结晶，该研究成果首次发表于2022年欧洲肿瘤内科学大会（2022ESMO），并被2023年美国临床肿瘤学会年会（2023ASCO）遴选为大会口头报告，在国际肺癌领域引起了热烈讨论。此次研究全文在国际顶级期刊《柳叶刀᛫呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF=76.2）上正式发表，进一步体现了舒沃替尼在EGFR exon20ins突变型NSCLC领域取得的研究成果获得了国际学术界的广泛认可。

舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变NSCLC患者的ORR高达61%，该研究数据是目前全球同类药物在该患者人群中的最佳ORR，充分展现了舒沃替尼“高效”的特点。舒沃替尼基于该研究数据在中国获批上市，填补了临床治疗空白、成为经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者标准治疗手段。与此同时，舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变NSCLC患者的国际注册研究--“悟空1 B部分”正在进行中，期待该研究数据的公布能为全球更多EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC提供治疗依据。

除此之外，在今年ESMO大会上，舒沃替尼公布了一线治疗EGFR exon20ins突变晚期NSCLC的早期研究数据 [5] ：经确认的ORR高达78.6%，其中RP2D剂量组（300mg）中位PFS达到12.4个月。该数据为舒沃替尼治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC再添新证，并再次展现“高效低毒，同类最佳”治疗潜力。目前，舒沃替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR exon20ins突变NSCLC的III期、随机、全球多中心临床研究“悟空28”（WU-KONG28）（NCT05668988）正在进行中，期待该研究结果能进一步填补EGFR exon20ins突变NSCLC领域靶向治疗空白，提供更安全有效的治疗手段，解决临床治疗难题。

王孟昭 教授

北京协和医院呼吸与危重症医学科科室主任，教授，主任医师，博士研究生导师，肺癌中心负责人，多年从事肺癌的多学科综合治疗和支气管镜的诊断和治疗。兼任北京肿瘤防治研究会副会长，中国医药教育协会胸部肿瘤专委会副主任委员，中华医学会呼吸分会肺癌学组成员，老年肿瘤协会委员，中国医师协会肿瘤分会委员，中国抗癌协会化疗专业委员会委员。Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology主编 ，中国肺癌杂志编委，国际呼吸杂志编委，国际肿瘤杂志编委。

参考文献：

[1] Fang W, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer[J]. BMC cancer, 2019, 19: 1-9.

[2] Lung Cancer 162(2021) 154-161.

[3] Mengzhao Wang, et al. Lancet Respir Med 2023. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00379-X

[4] NMPA官网:https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230823160455134.html

[5] J.C-H. Yang, et al. Sunvozertinib as first-line treatment in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations[J]. 2023 ESMO.