Nature：孕期呕吐是因为胎儿产生的GDF15激素

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

大约三分之二的孕妇报告出现过恶心和呕吐的症状。尽管这种 孕吐通常是轻微和短暂的，但有一些人会经历持续和严重的恶心和呕吐，这表明她们存在严重的健康问题。这种情况被称为妊娠剧吐（hyperemesis gravidarum，HG），发生率在0.3%-3%之间，可导致脱水、营养不良和体重减轻，还会经常导致住院治疗，在极端情况下，可能导致终止妊娠和孕妇死亡。

GDF15是TGF-β超家族成员，在食欲调节和代谢中发挥重要作用。高水平的GDF15会抑制对高脂饮食的欲望，减少饥饿感。而抑制GDF15，则会促进脂肪积累。

此外，GDF15作为一种作用于脑干的激素，还被证实与妊娠期恶心呕吐（NVP）以及其最严重形式——妊娠剧吐（HG）有关，但目前还缺乏全面的机制理解。

2023年12月13日，剑桥大学和南加州大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature期刊发表了题为：GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy 的研究论文。

该研究发现，妊娠期恶心呕吐（NVP） 与胎儿产生的GDF15激素有关 ，母亲对胎儿产生的GDF15的敏感性是人类怀孕期间出现严重恶心呕吐风险的基础，这一发现也为预防和治疗严重的妊娠剧吐（HG）开辟了新策略。

2018年3月，该团队通过对超过53000名女性的全基因组分析首次发现，GDF15基因与妊娠期恶心呕吐的严重程度存在关联。GDF15激素作用于脑干中控制呕吐的部分，而且过度表达的GDF15与癌症患者的慢性恶心和体重减轻有关。

在这项最新研究中，研究团队发现， 在怀孕的前12周，母体血液中的GDF15水平稳步上升，而那些经历恶心、呕吐和高血糖的母亲的GDF15平均水平要明显高于那些没有这些症状的母亲。

研究团队利用了一种GDF15的一种常见突变——GDF15 H202D ，即该蛋白第202哥氨基酸由组氨酸（H）突变为天冬氨酸（D），这种突变可以通过质谱来区分。然后研究团队对那些携带不同GDF15基因型的母亲和胎儿进行了研究，从而评估母亲血液中的GDF15具体有多少来自母体自身，有多少来自胎儿。

该研究发现， 母亲血液中较高的GDF15水平与妊娠期恶心呕吐（NVP）和妊娠剧吐（HG）相关。而使用质谱检测发现，母亲血液中血液中的GDF15，大部分来自胎儿。这也表明了之前的研究中评估母亲血液中GDF15水平的方法并不可靠，没有区分GDF15的来源。

通过分析罕见和常见的GDF15基因突变的携带者，研究团队发现，非妊娠状态下低水平GDF15的人，将来发生妊娠剧吐（HG）的风险更高。该研究还发现，患有β-地中海贫血的女性，血液中的GDF15水平长期保持在高水平，她们就极少发生妊娠期恶心呕吐（NVP）。

基于上述发现，我们可以得出结论——如果一位女性之前GDF15较低，那么她在怀孕期间经历恶心呕吐的风险就更高。而怀孕期间高水平的GDF15（主要来自胎儿）与恶心和呕吐的增加有关。这种看似矛盾的现象上如何发生的呢？

研究团队推测，与天然GDF15水平就高人相比，天然GDF15水平低的人可能对怀孕期间来自胎儿GDF15水平升高更敏感，因此更容易受到其影响。

接下来，研究团队在小鼠中进行了验证，他们使用了食欲抑制作为恶心呕吐的间接检测方法（因为小鼠不会呕吐），他们发现，接受长效GDF15治疗的小鼠，在大剂量注射GDF15后表现出的食欲抑制的可能性较小。而基因敲除GDF15的小鼠在大剂量注射GDF15后更易表现出食欲抑制。从而证明了上述推测——增加的GDF15水平对恶心呕吐的影响受到此前体内GDF15水平的调控。

总的来说，这项研究表明，一部分母亲对胎儿来源的GDF15的敏感性导致了妊娠期恶心呕吐（NVP）和妊娠剧吐（HG），而这是由于她们之前自身的GDF15水平较。

这项研究的突破之处在于确定了确定了GDF15水平与妊娠剧吐（HG）之间的因果关系，为妊娠剧吐提供了科学解释。也提示了我们，阻断GDF15的作用可以缓解妊娠剧吐症状，此外，在易感人群怀孕前治疗性地增加其GDF15水平，或可预防妊娠剧吐的发生。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06921-9

https://www.nature.com/articles/s41467-018-03258-0

题图为论文第一作者Marlena Fejzo