前沿 | 重磅消炎药Dupixent还能抗癌？积极临床结果登上《自然》杂志

▎药明康德内容团队编辑

Dupixent是再生元（Regeneron）和赛诺菲（Sanofi）联合开发的一种全人源单克隆抗体，可抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）通路的信号传导。迄今为止，已有超过60项临床试验对Dupixent进行了评估，涉及超过1万例部分由2型炎症驱动的各种慢性疾病患者。

2017年，Dupixent获得美国FDA批准上市。截至目前，Dupixent获批的适应症包括、、、和等疾病。就在近期，再生元和赛诺菲还计划在年底之前向FDA递交Dupixent用于治疗的补充生物制品许可申请（sBLA）。新闻稿指出，Dupixent有望成为治疗这一严重疾病的首款获批生物制品。

作为一款抗炎药，Dupixent毋庸置疑已经取得了不错的成果，而西奈山伊坎医学院的科学家们最近发表在《自然》杂志上的一项研究表明，Dupixent还有望用于癌症治疗领域。

关于“Dupixent在癌症治疗中可能有作用”这一假设是如何产生的，需要追溯到几年前。那时，西奈山伊坎医学院的科学家们正在研究为什么大多数癌症患者无法很好地从免疫检查点抑制剂中获益。

在临床前研究中，科学家们发现传统的1型树突状细胞（DC1）在控制患者对检查点阻断的反应方面起着关键的作用，这些细胞的存在与患者更长的总生存期相关。但在一些免疫检查点抑制剂耐药患者的肿瘤中，同样发现了DC1细胞的身影，这说明这些细胞的功能可能发生了一些改变，而这些改变很有可能就是导致患者对免疫检查点抑制剂耐药的原因。

为了探究这些DC1细胞到底发生了怎样的改变，西奈山伊坎医学院的科学家们对非小细胞肺癌（NSCLC）患者和小鼠中富含免疫调节分子的成熟DC细胞（mregDC）进行了单细胞RNA测序。结果发现，PD-L1的上调与IL-4信号通路有关。随后他们发现，阻断IL-4可以促进mregDC产生IL-12，扩大肿瘤浸润效应T细胞库，并减轻肿瘤负荷。该研究结果于2020年被发表在《自然》杂志上。

通常来说，IL-4信号通路被认为与哮喘、过敏和所有特应性疾病有关，在癌症方面的作用很少被研究，因此也没有人把它作为癌症治疗的靶点。而在这项研究后，研究人员们推断，阻断IL-4很有可能让那些对免疫检查点抑制剂耐受的患者恢复对此类药物的敏感性。

于是，他们在NSCLC小鼠模型中对这一假设进行了检验。结果令人惊喜，阻断IL-4不仅减缓了原本对免疫治疗只有轻微反应的小鼠的肿瘤生长，还减缓了那些原本对免疫治疗完全没有反应的小鼠的肿瘤生长。

在得到这一积极结果后，研究人员迅速设计了一项小型临床研究进行验证——把已上市多年、长期使用的安全性已得到检验、且能够抑制IL-4信号通路的Dupixent与PD-1/PD-L1抑制剂联用，用来治疗接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗后疾病进展的难治性NSCLC患者。

结果显示，6名接受Dupixent联用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，有1名的癌症几乎完全消失，且有至少一半的患者实现了疾病稳定。在研究结束时，所有患者的生物标志物都表明，他们对免疫疗法产生了响应。

这些早期结果令人鼓舞，研究人员已在继续开展相关的2期临床试验。这项2期研究预计招募21名患者，目标是找出哪些患者能从这种联合治疗中获益，并确定相关的生物标志物。该团队计划在2024年的医学会议上公布这两项早期临床试验的更多数据，让我们拭目以待。

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参考资料：

[1] Dupixent for cancer? Researchers test blockbuster med as an immunotherapy-booster. Retrieved December 11, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/regeneron-and-sanofis-dupixent-may-enhance-pd-1-inhibitors-nsclc-small-clinical-trial

[2] LaMarche, N.M., Hegde, S., Park, M.D. et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06797-9

[3] Maier, B., Leader, A.M., Chen, S.T. et al. A conserved dendritic-cell regulatory program limits antitumour immunity. Nature 580, 257–262 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-

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