上海
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作者：Jerry
导读：随着免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法的发展和监管批准，癌症免疫治疗在过去几十年中经历了深刻的变革。最近，治疗性癌症疫苗通过激发针对肿瘤抗原(包括肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原)的新生T细胞反应显示出前景。
近日，上海同济大学董春燕教授与Cao Wanlu教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Therapeutic cancer vaccines: advancements, challenges, and prospects”的重要综述，研究团队在这篇综述中概述了癌症疫苗的现状，抗原选择的范围，抗原递送系统的发展，有效抗原呈递背后的战略细微差别，开创了癌症疫苗的设计。此外，本文从肿瘤特异性免疫原性和抗肿瘤疗效评估两个方面阐述了临床试验的现状和策略。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01674-3
研究背景
01
恶性肿瘤是导致死亡的主要原因，克服恶性肿瘤对于提高全球预期寿命至关重要。据估计，2020年新发癌症病例达1930万例，癌症相关死亡人数约为1000万例，这一数字令人震惊，突显了这一挑战的紧迫性。包括手术干预、放疗和化疗在内的传统癌症疗法毒性大，适用性有限，因此迫切需要开发更有效的癌症治疗方法。目前的相关研究表明，癌症进展与"癌症免疫编辑"高度相关。这种动态的相互作用表明，免疫系统能够通过识别突变的致癌基因或培养有利于肿瘤增殖的免疫抑制微环境来清除新生的癌细胞。因此，癌细胞的命运是由免疫系统内部的微妙平衡决定的。
近年来，免疫治疗在对抗癌症中占据了中心地位。包括免疫检查点抑制剂(ICIs)、溶瘤病毒和嵌合抗原受体- t细胞疗法在内的几种新型免疫疗法已被批准用于临床。自2011年美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体以来，ICI已成为最有前景的免疫治疗类型。据统计数据，虽然43%的癌症患者符合ICI的使用适应症，但只有12%的患者从治疗中获益。因此，探索新的免疫治疗方法，包括治疗性癌症疫苗，越来越受到人们的关注。
进展
02
新抗原疫苗有望刺激细胞毒性T细胞产生有效的抗肿瘤应答。2014-2015年，多个团队先后利用MS和WES/RNA-seq技术鉴定出新抗原，并有效治疗了转移性胆管癌和晚期黑色素瘤患者，为肿瘤个性化免疫治疗的发展奠定了基础框架。基于mRNA的新抗原疫苗首次在人体的应用有效抑制了黑色素瘤复发，从而使患者获得了持续的无进展生存期(PFS)。同样，一项早期研究表明，免疫接种在高危黑色素瘤患者中诱导了多功能抗原特异性T细胞。随后，最近的几项研究表明其具有良好的免疫原性和临床结局，特别是在ICI的帮助下。NEO-PV-01是一种由多达20个新抗原组成的长肽癌症疫苗，与纳武利尤单抗(Nivolumab)联用后，在NSCLC、黑色素瘤或膀胱癌患者中诱导了细胞毒性新抗原特异性T细胞。这些活化的T细胞负责启动对肿瘤细胞的破坏。最近，一种正在研究中的个体化mRNA癌症疫苗mRNA与帕博利珠单抗联用可显著降低黑色素瘤复发或死亡风险44%，且未显著增加严重副作用的风险，已被FDA授予突破性疗法认定。相关研究显示，虽然患者接种新抗原后会出现复发，但使用ICI可控制病变进展，提示新抗原接种与ICI治疗之间存在协同作用。
挑战
03
微小残留病患者受生产流水线时间的影响较小，抑制肿瘤的免疫机制尚未完全建立，可能更适合疫苗应用。设计最优的给药平台、选择最优的联合治疗方案、避免免疫逃逸和诱导强大的T细胞免疫应答仍然是一个挑战，这些将在接下来的综述中全面解决。
虽然接种疫苗后发现抗肿瘤效应细胞增加，但在小规模人群中仅实现了有限的临床获益。以下部分将重点讨论目前与癌症疫苗相关的临床挑战。
由于人体免疫系统的复杂性和TME的复杂性，研究免疫细胞与肿瘤之间的相互作用，以及评估抗肿瘤治疗后免疫细胞表型和功能的变化是一个巨大的挑战。
肿瘤细胞和免疫抑制细胞在肿瘤免疫微环境中的作用
癌症疫苗的生产是一个重大挑战。共享抗原癌症疫苗可以批量生产，随时可以使用，减少生产时间和成本。由于每一种个体化新抗原疫苗都被视为独立的药物，因此需要快速生产、可扩展性和成本控制，以实现快速临床应用。这与专注于批量升级的传统药物开发方法不同。因此，采用合成疫苗技术，通过简单、稳健、不变且符合GMP的流程，促进快速且具有成本效益的生产，对于解决这些复杂性至关重要。生产过程的完全数字化、生产质量控制的平台化、生产工厂的模块化、生产硬件的智能化都是很好的解决方案。需要更好地协调生产和制备的每个方面，自动化管理跟踪每个步骤，并加速整个疫苗制备。这些进展使得大规模并行小型化生产线的创建成为可能，并显著提高了癌症疫苗临床应用的整体效率和可及性。
前景
03
治疗性肿瘤疫苗临床疗效的未来进展集中在几个关键领域，包括确定免疫原性新抗原、优化载体和递送平台、克服免疫抑制性TME。下一代测序、增强的计算能力和先进的算法显著地使鉴定高免疫原性新抗原成为可能。正在进行的研究致力于改进疫苗技术，包括探索不同的表达形式，改进共同刺激成分，并确定合适的主要加强方法。最佳选择递送系统对于增强抗原免疫原性和促进抗原和激活信号进入APC至关重要。战略性地结合免疫检查点抑制剂和其他治疗方案是另一个探索途径。这些联合方法可以抵消TME的免疫抑制环境，减轻免疫治疗耐药性的发展。然而，联合疗法的精确组成，以及它们的顺序和剂量，需要进一步的研究和改进。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01674-3
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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