原醛症诊疗的困惑与探索，专家为你解读多种治疗方案|CSE

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整理｜刘书绮

原醛症，即原发性醛固酮增高症 （primary aldosteronism，PA） ，是醛固酮分泌过量导致的临床综合征，临床主要表现为高血压伴低血钾，可引起远期的心脑血管事件，包括脑卒中、心梗等。

PA并不少见，属于常见病，患病率在中国高血压患者中达7%-10%，患者大约2千万，但高血压患者中PA筛查率不足1%，存在大量PA患者按普通高血压治疗的现象[1]。

在近两日举办的全国内分泌学学术会议 （CSE） 上，来自中国人民解放军陆军特色医学中心高血压内分泌科的祝之明教授就“原醛症治疗的困惑与探索”进行了分享。

原醛症诊治现状

原醛症的诊治指南于2008年首次在国际颁布，治疗原则迄今为止无太大变化，因而可能对临床实践的指导不足。例如：肾上腺瘤可进行切除，但是对于单侧优势分泌的、无影像学变化的，这种情况下该不该做手术、如何来进行治疗尚不明确。药物治疗也十分有限。

原醛症药物治疗的窘境

醛固酮受体拮抗剂，又称盐皮质受体激素拮抗 剂（mineralcorticoid recept antagonist，MRA） 。代表药通常有螺内酯、依普利酮、非奈利酮等。螺内酯于1958年开发用于治疗原醛症，近年来很少有治疗原醛的新药再推出。而非奈利酮主要用于糖尿病肾病的治疗，因此缺乏长期大系列MRA治疗PA的前瞻性、随机对照试验，MRA的远期疗效、依从性及副作用仍不清楚。

除此之外，回顾性研究发现MRA治疗PA未有效降低心血管风险（图1）：与年龄匹配及血压水平相似的原发性高血压患者相比，使用MR拮抗剂治疗的原醛症患者，如果肾素仍然受到抑制，其发生心血管事件 （心肌梗死，中风，心力衰竭住院） 的风险几乎高出3倍。已有至少4项研究证实上述结果，涉及美国、德国及台湾等地[2-6]。

图1 肾素与心血管事件发生的关系

而要解除肾素抑制状态，需予足量的MRA，但MRA副作用与剂量有关，发生率高达50%，如高血钾、肾功能损害、男性乳房发育及性功能减退、女性月经紊乱、乳腺刺痛及中枢神经症状等，MRA治疗脱落率达30.7%[7]。 （图2）

图2 MRA剂量与临床参数改变

由于MRA仅在受体水平阻断其作用，但不能减少血醛固酮水平，且醛固酮尚有受体非依赖的作用，会影响MRA的临床应用及疗效。

原醛症手术治疗的局限性

目前，约有1/3的原醛症患者可通过手术进行治疗，术后根据血压控制和生化改变进行疗效评估 （图3） 。

图3 PASO的评估标准

然而手术治疗也具有局限性。25项研究中，n=1685术后血压控制正常率仅52%左右。术后血压控制正常比例随着随访时间的延长逐渐降低，约6.7%/年。这可能是由于患者除了患有原醛症以外，还可能同时合并原发性高血压、心脑肾损害严重、老年、代谢紊乱等因素[8]。

另有研究涉及全球10个国家，28个中心，n=705肾上腺切除患者，结果表明：术后血压完全控制率37% （17%-62%） ，血压部分缓解率47% （35%-66%） ，生化完全控制率94% （83%-100%） [9]。因此，临床医生需要客观向患者说明，术后原醛症也可能是无法治愈的。

肾上腺全切术后还可导致肾上腺皮质功能减退，甚至引起肾上腺危象[10]。 （图4） 此图按刺激性皮质醇水平对术后患者的分类分为重度肾上腺功能不全、中度肾上腺功能不全和肾上腺功能正常，对他们的术前ACTH刺激试验进行比较影响手术疗效的因素。

图4

手术疗效取决于术前肾上腺静脉取血（adrenal venous sampling，AVS）结果。国际多中心1625例PA患者的回顾性队列分析显示，经AVS证实存在优势分泌的PA患者，手术治疗可使其高血压完全缓解率明显高于仅依据影像学而直接手术者 （40% vs 30.5%，P=0.027） [11]。因此，仅依据影像学可能导致手术侧选择错误率升高。

此外，手术疗效与原醛症的病理类型有关。手术治疗对于肾上腺瘤疗效较好，而对于特醛症 （肾上腺病理学为醛固酮分泌微结节或弥漫性增生） ，术后血压和生化完全和部分缓解率分别为：58.3％及75%[12]。

原醛症治疗有无第三条路可走？

自上世纪原醛症被发现以来，其诊断治疗的进展发展缓慢。近年来，我国在特醛症、腺瘤，以及原醛症消融方面进行了研究。接下来，教授对肾上腺消融治疗做出详细介绍。

首先，肾上腺消融治疗原醛症的适应证包括：药物治疗效果欠佳，不能耐受药物副作用，且无外科手术适应证者；有手术指证，不愿外科手术或手术风险大者；外科手术后疗效不佳，不愿药物治疗者。患者术前需依据AVS明确优势分泌侧，方可确定消融。

消融治疗可分为两种，第一种是影像引导经皮物理消融，为射频物理消融 （radiofrequency ablation） ，其利用射频治疗仪产热效应造成细胞死亡和溶解，由影像介入科进行。主要局限有：需要全麻，较小的腺瘤存在定位和穿刺困难，消融部位受毗邻组织的限制，尤其临近大血管，可能会导致腹膜后血肿等副作用，且多数研究术前无AVS评估。

而由内分泌科介入治疗团队进行的是经导管化学消融，原理为经上肢桡动脉路径送入微导管，无水乙醇为栓塞剂致肾上腺组织蛋白凝固性坏死。

2020年祝教授团队对40例PA患者行经导管肾上腺消融术，其中36例为特醛症，4例为外科醛固酮瘤切除复发者。依PASO标准，特醛症患者术后9例 （25.0%） 达到高血压完全缓解，13例 （36.1%） 达到高血压部分缓解，治疗后血压较术前明显改善比例达61%；16例 （44.4%） 达到生化完全缓解[13]。

随后进行的肾上腺消融与药物治疗原醛症的随机对照研究[14]结果表明，治疗第一个月肾上腺消融组的血压下降幅度大于药物治疗组，随访6个月，两组诊室和动态血压的变化值差异无统计学意义，但血醛固酮水平与降压药物限定日剂量在肾上腺消融组明显减少，而药物治疗组有所增加。血压控制和生化改善约80%，20%没有效果的原因在讨论中。肾素抑制解除率在肾上腺消融组也优于药物治疗组（60%vs30%，P＜0.05）（图5） 。

经导管肾上腺消融术治疗原醛症也被哈佛医学院Vaidya教授正面评价，且被2021年日本原醛症诊治指南引用[15,16]。

图5 肾上腺消融与药物治疗原醛症的随机对照研究

AVS能否被其他非介入方法取代？

68Ga-Pentixafor PET/CT对＞1cm结节（腺瘤）的诊断准确率达93.9%，但对于<1cm结节（腺瘤）、特醛症、肾上腺影像正常者，68Ga价值有限。

因此，祝教授认为，对于>1cm结节（腺瘤），可应用68Ga代替AVS，而对＜1cm结节（腺瘤），特醛症者应推荐AVS，明确有无优势分泌 （单侧病变） 。

原醛症手术面临的挑战

对于典型腺瘤同侧高分泌，诊疗并不难。然而，双侧增生或结节，等势分泌；双侧影像正一侧高分泌；一侧病变，对侧高分泌这些情况，是否做手术，药物治疗是否有效，都需要进一步研究。

例如：原醛症双侧等势病变能否行手术治疗？有研究表明，这类患者术后疗效良好，并且原本多认为增生的双侧病变，但经手术病理证实38％为腺瘤；然而双侧切除者31％出现肾上腺皮质功能减退。因此，针对这类患者的治疗理念，也需临床医生的进一步思考。

国内外原醛症诊治指南对肾上腺消融的推荐

目前，意大利、日本以及亚洲的一些学术组织已将肾上腺消融列入诊治指南中[17-19]。 （图6）

国内有指南推荐[20]：对于不适合外科切除、术后复发或拒绝外科手术的原发性功能性肾上腺肿瘤 （醛固酮瘤、具有皮质醇分泌功能的肾上腺瘤、嗜铬细胞瘤） 患者，可行消融术。国家卫生健康委高血压诊疗研究重点实验室学术委员会也介绍了该技术[21]。台湾指南则列为IIB，代表有一定价值，但需进一步研究。

图6 意大利、日本等国将肾上腺消融术列入指南

图7 国内指南对消融术的介绍

图8 原醛症三种治疗方法对比

总结

原醛症常合并难治性高血压，有较大的心脑血管风险，需早期诊断和及时精准治疗。但传统治疗有一定局限性。对不适宜药物及手术治疗者，肾上腺消融术是可选择的治疗措施，它具有疗效确切，安全及副作用少的特点。肾上腺消融术治疗原醛症既有共识，也有争议，需积极实践，由内分泌科主导，多学科配合。在经过不断完善规范后，逐步推广应用。

参考文献：

[1] Arch Endocrinol Metab. 2017;61/3

[2] Lancet Diabetes Endocrinol. 2018

[3] JAMA Cardiol,2018

[4] Hypertension, 2018

[5] Eur J Eddocrino, 2021

[6] Am J Hypertens, 2022

[7] JCEM, 2022,6(1)1-8

[8] J Clin Hypertens 2016:18:1205-1212.

[9] Lancet Diabetes Endocrinol 2017

[10] Heinrich DA, et al. J Clin Endocrinol Metab 104: 5658,2019

[11] Hypertension,2019

[12] Hypertension 2021;78:738-746

[13] J Clin Hypertens,2020

[14] Circulation,2021

[15] Am J Hypertens, 2022

[16] Endocri J,2022

[17] Endocrinol Metab 2021,36:553-563.

[18] Endocri J, 2022, 69 (4), 327-359

[19] Inter J Cardio Hypertens, 2020, 5 :100029

[20] 影像引导下肾上腺肿瘤消融治疗专家共识（2019版）

[21] 高血压患者中原发性醛固酮增多症检出、诊断和治疗的指导意见

责任编辑｜冯梓莹

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