中国打上的第一针RSV疫苗会是国产苗还是进口苗？

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是导致非细菌性呼吸道疾病的主要病原体之一，也是引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染的重要病原体。在世界范围内，RSV每年可导致约3300万例下呼吸道疾病（lower respiratory tract illness，LRTI），其中约300万例需住院治疗，造成近20万例儿童死亡。对2014—2018年中国RSV感染情况的监测结果表明，在＜5岁的儿童中，RSV的发病率为17.3%，住院率为89.1%。老年人及免疫功能低下者也是RSV的易感人群，严重者甚至危及生命。相较于昂贵的抗体药物，接种RSV疫苗是更为经济的预防RSV感染的方法。WHO将RSV疫苗列为全球最优先研发的疫苗之一，已开发的不同类型的RSV疫苗包括mRNA、亚单位疫苗和颗粒疫苗、减毒活疫苗或嵌合疫苗以及基于重组载体的疫苗。

自上世纪60年代开始，RSV疫苗的研发工作便已开始进行。国际疫苗巨头如辉瑞等纷纷布局这一领域。例如Novavax研发的重组纳米蛋白颗粒RSV疫苗，Jassen开发的腺病毒载体RSV疫苗等等。初期这些疫苗研发失败的主要原因是RSV病毒表面F蛋白的不稳定性，RSV疫苗的主要靶点F蛋白包含Pre-F和Post-F两种构象。Pre-F是一种亚稳定结构，当病毒与细胞发生融合后，Pre-F会转变为稳定的Post-F。早期疫苗产品都是基于Post-F蛋白设计的，诱导产生的中和抗体滴度低，不足以抵抗RSV感染。在全球范围内，目前上市的RSV疫苗采用重组蛋白技术。此外，代表mRNA技术路线的Moderna公司的RSV疫苗也预计将在2024年上半年获得批准。

在国内市场，重组蛋白技术是RSV疫苗开发的主流路径，多家创新型疫苗公司正沿此路线快速推进。如智飞生物、康泰生物、沃森生物/蓝鹊生物、艾美疫苗、三叶草生物、石药集团等都已经布局RSV疫苗的研发。三叶草生物的RSV融合蛋白亚单位疫苗也已进入临床试验阶段。根据相关报道，艾棣维欣的RSV疫苗已经完成了2a期临床试验的安全性和免疫原性研究，并获得了2b期临床试验的批准。10月底，艾棣维欣在其微信公众号上披露，公司团队在医学预印本平台medRxiv上发表了关于呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗ADV110的II期临床数据的研究论文，展示了截至期中分析已获得的II期临床试验研究数据。安全性数据显示，不同剂量的ADV110疫苗均具有良好的安全性和耐受性。免疫原性数据显示，ADV110免疫接种后可在机体诱导产生高水平的抗体，表现出良好的免疫原性和量效关系。此外艾美疫苗自主研发的mRNA呼吸道合胞病毒RSV疫苗于今年提交临床试验申请。其在2023年中报中指出，该疫苗预计获批时间为2026年之后。从商业化角度来看，在中国，针对RSV的疫苗市场目前尚处于发展初期，尚未有国产疫苗品种实现商业化上市。由于在研的国内RSV疫苗管线大多还处于早期阶段，预计在短期内，国内市场将主要由进口疫苗品种主导。

FDA在今年5月3日批准了葛兰素史克的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy上市，随后在6月1日，辉瑞公司宣布FDA也已批准其呼吸道合胞病毒（RSV）二价疫苗Abrysvo上市。这两款疫苗的目标适用人群都是60岁及以上的群体。此外，辉瑞的疫苗还可以应用于孕晚期女性（32-36周），保护婴儿从出生时起到6个月免受RSV引起的下呼吸道疾病和严重下呼吸道疾病的影响。两款RSV疫苗的上市填补了市场空白，辉瑞的Abrysvo和葛兰素史克的Arexvy在市场上表现强劲。据辉瑞第三季度财报显示，Abrysvo的销售额达到了3.75亿美元。而Arexvy在同期的销售额更是高达7亿英镑（大约8.8亿美元），远超市场预期。两家企业表现使RSV疫苗成为备受关注的疫苗爆款新品，其销售额迅速突破了10亿美元的大关。继葛兰素史克和辉瑞之后，Moderna也在2023年7月5日向美国、澳大利亚和欧洲的监管机构递交了针对老年人的RSVmRNA疫苗的上市申请。RSV疫苗是Moderna的关键管线之一，计划于2024年在美国上市，未来预计国内市场短期将由进口品种主导。

目前获批AREXVY和Abrysvo CDC定价分别为每剂198/220美元，根据相关资料假设平均价格200美元/人份，根据AREXVY Ph3临床数据，首个RSV流行VE=80%~90%，第2个流行季VE下降至55%~65%水平，且加强针无明显获益，我们假设每3年接种一次，目前美国65岁人群流感疫苗渗透率达到~75%，假设远期RSV疫苗60岁人群渗透率达到20%/25%/30%水平；新生儿人群：目前获批Abrysvo和Beyfortus CDC定价分别为每剂220/395美元，假设平均接种价格300美元/人份，目前美国6月龄~4岁儿童流感疫苗接种率达到~70%，考虑到对于新生儿RSV疾病负担高于流感，我们假设远期RSV疫苗新生儿人群渗透率达到70%/80%/90%水平；≥2岁高风险儿童：Synagis在美国市场销售峰值曾达到6~7亿美元，按照2000美元/次，连续使用5个月计算，对应6~7万高风险新生儿，对应2%~3%渗透率，考虑到Synagis定价过高且使用依从性较差，假设远期高风险儿童渗透率达到5%/10%/15%。预计美国市场远期市场空间有望达到40~60亿美元，参考其他疫苗大品种，美国市场一般占全球市场的~1/2，则全球市场空间有望达到80~120亿美元。

随着中国人口老龄化趋势的加剧以及婴儿免疫接种计划的推广，中国市场上对于预防RSV感染和治疗相关疾病的迫切需求也在不断增长。2023年6月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，GSK申报的重组呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗AREXVY获得临床试验默示许可，适用于主动免疫，以预防由呼吸道合胞病毒RSV-A和RSV-B亚型导致的60岁及以上成人的下呼吸道疾病。10月9日，智飞生物在《关于与GSK签署独家经销和联合推广协议的公告》中提及，协议约定葛兰素史克将优先在合作区域内任何呼吸道合胞病毒（RSV）老年人疫苗的联合开发和商业化方面成为智飞生物的独家合作伙伴。国产管线布局较少，预计短期由进口产品主导，参考HPV、带状疱疹疫苗定价体系，假设国内RSV疫苗定价为1500元/人份，国内2020~21年60岁及以上人群流感疫苗接种率4%~5%，假设远期国内RSV疫苗60yrs+人群渗透率达到3%/4%/5%；再参考国内PCV13、五联苗等儿童二类苗渗透率约为20%~30%，假设远期RSV在新生儿人群渗透率达到20%/30%/40%，≥2岁高风险儿童渗透率达到2%/3%/4%。预计国内市场远期空间有望达到150~250亿元。

中国政府高度重视疫苗的安全性和有效性，因此国内企业的研发和生产能力也面临着更高的挑战。然而，随着国内企业的研发进展和市场推广，预计未来将有更多的RSV疫苗进入市场。届时，中国将成为全球RSV疫苗的重要生产和消费市场之一。尽管进口苗已经先于国产苗上市，但国产疫苗的在中国市场上具有更大的竞争优势，能够更好地适应中国国内市场的需求，并且有助于保障疫苗的稳定供应。为国内儿童和老年人的健康提供更多选择和保障。

未来，我们可以期待RSV疫苗在国际市场和中国市场上蓬勃发展，为全球范围内的RSV感染提供有效预防措施，保护人们的健康。

参考资料：

1.商宝元,陈丹丹. 呼吸道合胞病毒疫苗研究进展[J]. 国际生物制品学杂志, 2023, 46(4): 209-214.

DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20220607-00028

2.The road to approved vaccines for respiratory syncytial virus

3.FDANEWSRELEASE:FDA Approves First Respiratory Syncytial Virus (RSV) Vaccine https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-respiratory-syncytial-virus-rsv-vaccine

4.Walsh, Edward E., et al. "Efficacy and safety of a bivalent RSV prefusion F vaccine in older adults." New England Journal of Medicine 388.16 (2023): 1465-1477.

5.国信证券：疫苗行业系列报告（6）RSV疫苗有望开启下一个百亿美元级别赛道

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