里程碑！刚刚，全球首款CRISPR基因编辑疗法获FDA批准

▎药明康德内容团队编辑

就在今天，我们见证了生物技术发展的一个新的里程碑。美国FDA今日宣布，批准一款商品名为Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，简称为exa-cel）的CRISPR/Cas9基因编辑疗法上市，用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病（SCD）患者。

该疗法由福泰制药（Vertex Pharmaceuticals, Inc.）和CRISPR Therapeutics公司联合开发。根据新闻稿，这是FDA批准的首款CRISPR基因编辑疗法。这也是继3周前Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）的有条件上市许可后，CRISPR基因编辑疗法的又一个历史性时刻。

图片来源：123RF

镰刀状细胞贫血病是一种由遗传突变引起的疾病，患者的血红蛋白变得容易连接在一起，这会将红细胞从正常的柔性圆形转变成缺乏柔性的月牙形，犹如镰刀状。 这些畸形细胞会堵塞血管，导致血管闭塞、损伤血管壁，造成威胁生命的血栓。

如今，Casgevy成为了一种可以治疗这种疾病的全新策略，它借助基因编辑的手段改造了患者自身的造血干细胞，让细胞能产生高水平的胎儿血红蛋白。这是一种完全健康，可以正常携带氧气的血红蛋白形式。但胎儿血红蛋白只会在胎儿发育过程中产生，出生后它的表达通路就被关闭了。

而某些特殊案例显示，当BCL11A基因突变时，一些成年人也能生成胎儿血红蛋白。而Casgevy做的事情，就是模拟这种突变，利用基因编辑的手段对患者造血干细胞的BCL11A进行切割，松开胎儿血红蛋白的刹车。

据已公布在《新英格兰医学杂志》的论文，实际操作中，研究团队需要先从患者体内收集造血干细胞，然后送到实验室进行基因编辑改造。与此同时，患者在重新接受干细胞回输之前，还要消除掉骨髓中原本的天然造血干细胞，这一步骤非常重要，一是减少后续异常血红蛋白的表达，二是为新来的基因编辑造血干细胞留出生长的空间。

由于这种清除天然干细胞的过程需要使用化疗药物，因此患者在此阶段可能会经历一定程度的副作用，并且免疫力会有所降低。他们需要提前在医院接受特殊护理至少一个月，防止产生感染。

根据第一批接受治疗患者的观察结果，患者会出现恶心、疲劳、发烧等副作用，但并没有出现严重的治疗安全问题。患者1在接受治疗6个月内，表达胎儿血红蛋白的红细胞比例会从基础的10.1%升至99.7%，并且能维持到18个月后。患者2表达胎儿血红蛋白的红细胞比例则在5个月升至99.9%，并且到第15个月还能维持近100%。

在长期随访中，研究团队可以在患者体内检测到高水平的胎儿血红蛋白，同时患者的血管闭塞性疼痛消失了，也不再需要接受输血治疗。可以说，基因编辑疗法让他们获得新生。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[3]）

而在Casgevy治疗患复发性血管闭塞危象的 镰刀型细胞贫血病 的全球性临床试验中，在可评估的31例患者里，有29例（93.5%）至少连续12个月无严重血管闭塞性危象发作，显示Casgevy具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。

据了解，Exe-cel目前正在接受欧洲药品管理局（EMA）、沙特食品药品监督管理局的审评，有望在更多国家与地区上市。 CRISPR Therapeutics公司的首席执行官Samarth Kulkarni博士此前在新闻媒体中表示： “基因组编辑很特别，它可能会重新定义未来30-40年的医学范式。 Exa-cel的批准代表了它的开始。 ”

目前，其他几款目前在研的CRISPR疗法同样受到关注。包括Intellia Therapeutics与再生元共同开发的在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001，1期临床试验的积极初步数据显示可改善转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性，即将进行全球3期试验。Verve Therapeutics基于CRISPR系统改造的单碱基编辑疗法VERVE-101，可以靶向特定基因修改单个字母，在前不久公布的1b期临床试验结果中显示出一次性永久降低心血管疾病风险的潜力。

基因编辑疗法的潜力已经得到多位专家的肯定。在 上，基因编辑先驱刘如谦博士曾表示，基因编辑也许会带来下一代基因疗法的突破。他说：“每一种基因编辑工具和疗法都会找到发挥空间。这些疗法各有长处和短处，无论是基因编辑，基因扩增，还是细胞疗法。这些技术也各不相同，我们的责任是尽最大的努力发挥每种技术的作用，治疗尽可能多的患者。”我们期待，这些基因编辑疗法能够持续推动医学的发展，造福更多患者。

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参考资料：

[1] FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. Retrieved Dec 8, 2023 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease

[2] CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2031054

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