可切除非小细胞肺癌的围手术期治疗：权衡现在和未来的选择

*仅供医学专业人士阅读参考

临床问题

对于早期可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，解剖手术切除后以顺铂为基础的含铂双联辅助化疗一直是长期标准治疗。近年来，围手术期结合免疫治疗和靶向治疗已在生物标志物定义的患者亚组中证实可以改善无病生存期（DFS）或无事件生存期（EFS）。

除了辅助靶向治疗作为表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性 NSCLC 患者的有利策略外，在新辅助与辅助背景中整合免疫治疗存在着竞争性潜在护理标准，每种策略都有其优点和缺点。

2023年4月6日发表在JCO Oncol Pract上的这项综述，就总结了在围手术期获得化疗以外批准的主要试验的结果。医学界攫取本研究重要内容整理，以飨读者。

图 研究截图

围手术期化疗之外的批准

在ADAURA试验中，与安慰剂相比，IB-IIIA期（EGFR）突变阳性 NSCLC 患者术后使用奥希替尼可显著改善 DFS。美国食品和药物监督管理局（FDA）[1]和欧盟委员会[2]据此批准了奥希替尼，并将其作为一种标准治疗方法广泛使用。然而，随着数据的更新[3]，人们开始关注治疗是否能够根除术后残留病变的问题。此外，我们也期待奥希替尼辅助治疗的总生存期（OS）结果。

近期的数据显示，免疫疗法已被纳入新辅助治疗和辅助治疗方案早期可切除非小细胞肺癌的重要组成部分。据悉，IMpower-010 是首个证明免疫疗法可改善患者 DFS 的 III 期试验，PD-L1 阳性的 II-IIIA 期患者在接受完全手术切除、辅助化疗和长达一年的阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗后，DFS 均可获益[4]，这使得FDA批准了atezolizumab用于该人群[5]。

值得注意的是，尽管该研究显示 PD-L1 阳性 II-IIIA 期患者的 DFS 获益[分层危险比（HR），0.66；95%CI，0.50-0.88]，但事后分析表明，获益的绝大多数是肿瘤 PD-L1 表达≥50%的患者[6]。鉴于此，欧盟委员会仅批准PD-L1≥50%的患者使用阿替利珠单抗[7]。

需要注意的是，最近的一项中期分析报告显示，在首次预先规定的OS分析时（中位随访46个月），针对伴有II-IIIA期疾病的PD-L1阳性患者，atezolizumab具有非显著的有利趋势（HR，0.71；95%CI，0.49-1.03）。然而，并不是所有意向治疗人群都能获得OS获益，仅限于PD-L1≥50%的患者 (HR，0.43)，而PD-L1为1%-49%的患者则没有获益 (HR，0.95)。类似设计的 KEYNOTE-091（PEARLS）试验也证明了，在IB期（≥4cm）至IIIA期NSCLC患者接受帕博利珠单抗（Pembrolizumab）辅助治疗长达1年后，DFS有所改善[8]，目前已获得 FDA 批准在这种情况下使用帕博利珠单抗，无论 PD-L1 表达如何[9]。有趣的是，在 KEYNOTE-091 试验中，PD-L1 表达与疗效高低并无关联：PD-L1 ≥ 50% 的 DFS HR 为 0.82（0.57-1.18），而整个试验人群的 DFS HR 为 0.76（0.63-0.91）[8]，这种反常现象令人费解，至今仍无法解释。

考虑到所需的额外治疗年份、相当大的经济成本以及佐剂免疫检查点抑制剂甚至可能产生永久性免疫相关毒性[10]，在提供辅助免疫治疗前，应与患者讨论风险和获益。研究人员倾向于在推荐辅助阿替利珠单抗（PD-L1 阳性患者）或辅助用药帕博利珠单抗之前共同决策。IMpower010 的数据支持将阿替利珠单抗的辅助治疗限制在 PD-L1 ≥ 50% 的患者。研究人员赞成审慎推荐未显示生存率改善的辅助治疗，同时也认识到，一些充分知情的患者如果认为他们的复发风险高到足以证明进行一年辅助免疫治疗是合理的，将倾向于错误地进行潜在的过度治疗。

在新辅助治疗方面，CheckMate-816 试验表明，对于可切除的 IB-IIIA 期 EGFR 和 ALK 野生型 NSCLC 患者，与单独化疗相比，使用纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗三个周期后可改善 EFS，该试验也已获得 FDA 批准。与 IMpower010中的研究结果类似，针对PD-L1表达<1%、1%-49%和≥50%的患者，CheckMate-816中EFS的HR分别为0.85（0.54-1.32）、0.58（0.30-1.12）和0.24（0.10-0.61）[11]，尽管此处的差异不足以导致基于肿瘤PD-L1表达的监管批准的变化[12]，但需要注意的是，化疗/纳武利尤单抗改善EFS与实现病理学完全缓解（pCR）高度相关（HR，0.13 vs无pCR）[13]。

重要的是，围手术期化疗的目标是根除潜在的微转移性疾病并提高长期生存率。尽管OS仍然是金标准终点，但FDA已接受DFS和EFS作为支持批准的合理终点，这是基于延迟转移性疾病是等待OS结果时临床获益的直接指标的假设。尽管这似乎是一种合理的方法，尤其是在需要延长随访以获得成熟OS数据的早期NSCLC病例中，但在根据替代终点制定新的治疗标准时，必须继续认识到过度治疗对患者和社会的潜在危害。

临床结局

替代终点，如MPR、pCR、DFS和EFS，在一定程度上与OS金标准相关，预测治疗获益具有一定的价值。如果这些替代终点在可靠性上得到验证，它们有可能在OS数据成熟之前几年改变临床实践，从而改善成千上万患者的临床结局。为了提高病理学评估的一致性，国际肺癌研究协会已针对这种情况制定了明确的指南[14]。已有几项研究表明，在化疗时代，NSCLC切除后的生存期改善与MPR存在初步相关性[15-18]。研究人员期待当前一轮更新型疗法试验的纵向结果，以确定假定能够预测OS获益的替代终点是否最终得到证实。

在一系列积极试验提供了多种新选择的基础上，围手术期免疫治疗和靶向治疗已经成为IB-IIIA期NSCLC患者目前标准治疗的潜在补充。然而，目前的实践仍在不断发展，研究人员也在等待这些研究中更成熟的数据和额外的结果，这些结果有望帮助研究人员更好地完善对最佳治疗持续时间的理解，并确定可靠的替代终点来预测OS。同时，迫切需要生物标志物来帮助研究人员识别哪些患者将真正获益，而其他患者则可能安全地接受观察。

专家简介

李向楠 教授

• 博士、主任医师、博士研究生导师

• 郑州大学第一附属医院 胸外科（国家重点临床专科）副主任

• 河南省医学会胸外科分会副主委、食管疾病学组组长

• 河南省微创外科学会常委、胸外科学组副组长

• 河南省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员

文章来源：

Uprety D, West HJ. Perioperative Therapy for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: Weighing Options for the Present and Future. JCO Oncol Pract. 2023 Jul;19(7):403-409. doi: 10.1200/OP.23.00014. Epub 2023 Apr 6. PMID: 37023371.

参考文献：

[1]US Food and Drug Administration: Approves osimertinib as adjuvant therapy for non-small cell lung cancer with eGFR mutations. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved

drugs/fda-approves-osimertinib-adjuvant-therapy-non-small-cell-lung-cancer-egfr-mutations

[2]European Medicines Agency: Tagrisso (Osimertinib). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tagrisso

[3]Tsuboi M, Wu Y-L, Grohe C, et al: Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from

ADAURA. Ann Oncol 33:S808-S869, 2022

[4]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al: Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): A randomised, multicentre, open-label, phase

3 trial. Lancet 398:1344-1357, 2021

[5]US Food and Drug Administration: FDA approves atezolizumab as adjuvant treatment for non-small cell lung cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda

approves-atezolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer

[6]Globenewswire: European commission approves Roche’s Tecentriq as adjuvant treatment for a subset of people with early-stage non-small cell lung cancer. https://www.globenewswire.com/

news-release/2022/06/09/2459297/0/en/European-Commission-approves-Roche-s-Tecentriq-as-adjuvant-treatment-for-a-subset-of-people-with-early-stage-non-small-cell-lung-cancer.html

[7]Wakelee H, Altorki N, Felip E, et al: IMpower010: Overall survival interim analysis of a phase III study of atezolizumab vs. best supportive care in resected NSCLC. World Conference on Lung Cancer,

Vienna, Austria, August 2022 (abstr#PL-03)

[8]O’Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al: Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): An interim

analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 23:1274-1286, 2022

[9]US Food and Drug Administration: FDA approves pembrolizumab as adjuvant treatment for non-small cell lung cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda

approves-pembrolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer

[10]Patrinely JR Jr, Johnson R, Lawless AR, et al: Chronic immune-related adverse events following adjuvant anti-PD-1 therapy for high-risk resected melanoma. JAMA Oncol 7:744-748, 2021

[11]Forde PM, Spicer J, Lu S, et al: Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med 386:1973-1985, 2022

[12]US Food and Drug Administration: FDA approves neoadjuvant nivolumab and platinum-doublet chemotherapy for early-stage non-small cell lung cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources

information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung

[13]Girard N, Spicer J, Provencio M, et al: Abstract CT012: Nivolumab (NIVO) 1 platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung

cancer (NSCLC): Event-free survival (EFS) results from the phase 3 CheckMate 816 trial. Cancer Res 82:CT012, 2022

[14]Travis WD, Dacic S, Wistuba I, et al: IASLC multidisciplinary recommendations for pathologic assessment of lung cancer resection specimens after neoadjuvant therapy. J Thorac Oncol 15:

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[15]Cascone T, Gold KA, Swisher SG, et al: Induction cisplatin docetaxel followed by surgery and erlotinib in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 105:418-424, 2018

[16]Chaft JE, Rusch V, Ginsberg MS, et al: Phase II trial of neoadjuvant bevacizumab plus chemotherapy and adjuvant bevacizumab in patients with resectable nonsquamous non-small-cell lung

cancers. J Thorac Oncol 8:1084-1090, 2013

[17]Pataer A, Kalhor N, Correa AM, et al: Histopathologic response criteria predict survival of patients with resected lung cancer after neoadjuvant chemotherapy. J Thorac Oncol 7:825-832, 2012

[18]William WN Jr, Pataer A, Kalhor N, et al: Computed tomography RECIST assessment of histopathologic response and prediction of survival in patients with resectable non-small-cell lung cancer

after neoadjuvant chemotherapy. J Thorac Oncol 8:222-228, 2013

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审批编号：CN-125264 过期日期：2024-2-29

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