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苏士成实验室发表Cell论文,发现并证实脉络丛肥大细胞驱动脑转移并发症

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

转移是癌症死亡的主要原因。近期的流行病学研究表明,脑转移约占癌症患者的20%-30%,而在20世纪末,这一比例还仅为8%-10%,癌症脑转移的发病率正在迅速上升,尽管治疗手段不断进步,但患者脑转移的预后仍然很差。

颅内高压是脑肿瘤患者死亡的主要原因之一。肿瘤相关性脑积水(TAH)是颅内恶性肿瘤的常见并发症,可显著增加颅内压力。在深部中线脑肿瘤患者中,TAH的发生率可高达90%。

传统观点认为,肿瘤压迫会阻塞脑脊液(CSF)的流动,导致TAH。然而,癌症患者常出现交通性脑积水,并且在肿瘤切除后,仍有很大一部分TAH存在,这表明TAH进展可能由机械阻塞以外的其他机制驱动的。但由于缺乏交通性TAH的体内模型,其潜在机制在很大程度上仍不清楚。临床前模型的缺乏,严重阻碍了脑转移的研究,突显了开发包含转移级联和大脑微环境的动物模型的紧迫性。

2023年12月5日,中山大学孙逸仙纪念医院苏士成团队(李怡晔、狄灿、宋世键、张宇博为第一作者)在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为:Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus 的研究论文。

该研究发现了大脑脉络丛中的一个独特肥大细胞群——脉络丛肥大细胞(CPMC),进一步揭示了这些细胞在致命的脑转移并发症肿瘤相关性脑积水(TAH)中发挥着至关重要的作用,并为TAH提供了一种有吸引力的治疗方法。


大脑被认为是一个“免疫特权”部位。但最近的研究进展已经改变了这一范式。苏士成实验室及其他团队的研究证明,靶向脑源性和脑脊液源性抗原的特异性T细胞在颈深部淋巴结中产生,并在多种疾病中介导中枢神经系统(CNS)的免疫监视,例如软脑膜转移(指癌细胞扩散至软脑膜及脑脊液) 。此外,位于CNS的髓样细胞具有高度异质性,包括血管周细胞、脑膜和脉络丛巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞。

近期的研究已经揭示了这些细胞在CNS生理学和发病机制中的重要性。 然而,其他CNS髓样细胞的功能几乎没有被研究过。 转录组学、谱系追踪等技术的发展,为推动这个令人兴奋的新兴领域的发展带来了新机会。

在在这最新研究中,苏士成实验室研究了脉络丛肥大细胞(CPMC)在传递肿瘤相关性脑积水(TAH)信号中的作用 。

肿瘤相关性脑积水(TAH)是脑转移瘤常见且致死的并发症 。TAH的进展可能除了机械性阻塞以外还有其他因素,但由于缺乏研究模型,其确切机制 尚不清楚。

通过单细胞RNA测序和空间转录组学研究,研究团队发现脉络丛中存在一个独特的肥大细胞群,并在TAH期间显著增加 。

遗传命运追踪和颅内肥大细胞特异性类胰蛋白酶 (tryptase) 敲除实验显示,脉络丛肥大细胞(CPMC)通过类胰蛋白酶-PAR2-FoxJ1通路破坏脉络丛上皮纤毛,从而增加脑脊液(CSF)的产生。而在人类 脉络丛中同样也发现了肥大细胞的存在。

脑脊液中类胰蛋白酶的水平与TAH的临床严重程度密切相关。类 胰蛋白酶抑制剂BMS-262084可以穿过血脑屏障,在体内抑制TAH,并在人类多能干细胞(hiPSC)来源的脉络丛类器官模型中减轻肥大细胞诱导的上皮纤毛损伤。


尽管BMS-262084存在潜在局限性,但这些研究结果证明了可以通过药物阻断类胰蛋白酶酶活性来逆转脉络丛上皮纤维的损伤和交通性TAH的进展。 进一步开发BMS-262084的同源化合物以减少潜在的副作用并提高治疗效果是值得探索的。

总的来说,这项研究发现了脉络丛中的一个独特肥大细胞群——脉络丛肥大细胞(CPMC),进一步揭示了这些细胞在致命的脑转移并发症肿瘤相关性脑积水(TAH) 中发挥着至关重要的作用 ,并为TAH提供了一种有吸引力的治疗方法。 考虑到脉络丛在多种疾病中的重要性,这项研究提供了一种以前未被重视的途径来解决脑肿瘤及其他神经系统疾病的挑战。

论文链接

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.009

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