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诱导铁死亡!中国医科大学附属盛京医院刘静团队:发现胶质瘤治疗新分子靶点

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本文为转化医学网原创,转载请注明出处

作者:Rainbow

导读:胶质瘤是一种侵袭性的脑肿瘤,占据中枢神经系统恶性肿瘤的80%。

12月4日,中国医科大学附属盛京医院刘静团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“HECW1 induces NCOA4-regulated ferroptosis in glioma through the ubiquitination and degradation of ZNF350”的研究论文,本研究首次揭示了HECW1和ZNF350对胶质瘤的影响及它们在评估患者预后方面的潜在价值。研究人员探索并证明了HECW1/ZNF350/NCOA4通路在调节铁死亡中的作用和机制,并确定了胶质瘤治疗的新分子靶点。


https://www.nature.com/articles/s41419-023-06322-w

研究背景

01

胶质瘤的特点是其高度侵袭性和高死亡率。尽管手术干预和化放疗取得了重大进展,但胶质瘤患者的中位生存时间仍然很短,需要新的治疗策略来治疗胶质瘤。

铁死亡(ferroptosis)作为一种新型细胞死亡方式,已成为越来越受关注的研究课题。与其他细胞死亡机制不同,铁积累和活性氧(ROS)的产生,以及线粒体嵴的减少或消失是铁死亡的独特特征。核受体共激活因子4(NCOA4)与重链1的铁蛋白结合,并将其运输到溶酶体进行降解,从而能够在细胞中诱导铁死亡。越来越多的证据表明,铁死亡对肿瘤的生物过程具有复杂的调控作用。

泛素化(ubiquitination)是指真核生物中广泛存在的蛋白质后转录修饰,调控了许多生物过程。ATP、泛素活化酶(E1)、泛素连接酶(E2)和泛素连接酶(E3)对于蛋白质的泛素化和降解是不可或缺的。E3决定了泛素-底物结合的特异性,使其成为泛素化调控研究中的热门课题。含有HECT、C2和WW结构域的E3泛素蛋白连接酶1(HECW1)属于HECT家族,在脑肿瘤中首次被发现。

锌指蛋白350(ZNF350)是在对BRCA1(乳腺癌类型1易感蛋白)相关蛋白进行酵母双杂交分析时鉴定出的一个典型的含有KRAB结构域的锌指蛋白。ZNF350被确认为一个转录抑制因子,可以与其他蛋白形成复合物,或者以单因子形式发挥直接的转录抑制作用。因此,ZNF350在各种肿瘤的发展中起着重要作用。然而,ZNF350在胶质瘤中的潜在影响和机制尚未明确。

研究发现

02

在这项研究中,研究人员发现HECW1可以阻断胶质瘤细胞的进展,并增强铁积累和脂质过氧化(LPO),这是通过诱导NCOA4介导的铁死亡来实现的。通过筛选和验证,研究人员确认了ZNF350在HECW1对NCOA4的正调控中的介导作用。HECW1诱导的泛素化干扰了ZNF350的蛋白稳定性。ZNF350通过直接结合转录起始位点来抑制NCOA4的转录活性。在研究中,研究人员展示了HECW1/ZNF350/NCOA4通路在胶质瘤中对铁死亡的调控机制,这可能为胶质瘤治疗提供了一种新的策略。

HECW1通过诱导胶质瘤

细胞死亡发挥肿瘤抑制功能

03

为了揭示HECW1在癌症抑制中发挥作用的机制,研究人员使用不同的细胞死亡抑制剂处理了胶质瘤细胞。首先,研究人员通过Western Blot分析确定oeHECW1转染的细胞中HECW1的蛋白水平。HECW1的过表达显著降低了胶质瘤细胞的生长。这种效应被铁死亡抑制剂(Fer-1)所逆转。此外,HECW1的过表达明显增加了胶质瘤细胞的死亡,而这种效应在很大程度上被Fer-1处理所逆转。


在进一步的实验中,研究人员验证了HECW1的过表达显著提高了MDA、细胞内ROS(H2O2)和铁离子水平。接下来,研究人员揭示了HECW1沉默对铁死亡的影响。铁死亡诱导剂(erastin、RSL3)显著抑制了胶质瘤细胞的生长并加速了细胞死亡。然而,这种效应在HECW1沉默后很大程度上被抵消。三个铁死亡诱导剂也在HECW1沉默后显著降低。结果表明,HECW1在胶质瘤细胞中引起铁积累、LPO和铁死亡。

研究结果

04

综上所述,本研究首次揭示了HECW1和ZNF350对胶质瘤的影响及它们在评估患者预后方面的潜在价值。研究人员探索并证明了HECW1/ZNF350/NCOA4通路在调节铁死亡中的作用和机制,并确定了胶质瘤治疗的新分子靶点。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06322-w

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。


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