“解法”将上新！中山三院探索细胞免疫治疗糖尿病及其并发症

从单纯性肥胖到糖尿病，机体如何迈出“关键一步”？研究显示，肠道菌群扮演着重要的“幕后推手”角色，而粪菌移植、纳米新材料等新“解法”的运用，或许能延缓“从胖到糖”的进度和治疗糖尿病。

11月18日，在“第七届羊城糖尿病与肥胖论坛暨医工结合-代谢病防治前沿学术会议”上，中山大学附属第三医院副院长、内分泌与代谢病学科带头人陈燕铭教授介绍，在揭示肠道菌群与加速胰岛β细胞损伤新机制的关系之后，该团队正在探索粪菌移植、纳米新材料、干细胞外泌体等新的方法，以治疗糖尿病肥胖以及相关并发症。

肠道菌群“偷跑”

免疫调控异常引发糖尿病

本次会议探讨了具有中国人群特点的糖尿病与肥胖发病机制与干预手段。其中，糖尿病肥胖转化热点与临床最新实践、医工融合等专题最为引人关注。

Ⅱ型糖尿病的发病机制与胰岛β细胞的功能出现异常以及发生胰岛素抵抗有关。在广东省糖尿病防治重点实验室和广州市肥胖分子机理及转化研究重点实验室的支持下，陈燕铭教授团队开展了基础研究。“我们发现，随着体重的逐步增长，单纯性的肥胖逐步发展到肥胖合并糖尿病的进程中，肠道的菌群紊乱，肠道菌群谱的异常渗漏是非常重要的推手，由此引发的免疫调控异常令肥胖加速进展到糖尿病，损坏胰岛β细胞的功能。”陈燕铭解释说，肠道菌群特别是卵型拟杆菌从肠道渗入外周血和组织，促进了炎症的发生，并导致胰岛贝塔细胞功能的损伤。

该团队此前研究显示，肥胖合并2型糖尿病患者体内，一群可产生致炎因子白介素-17A的粘膜相关恒定T细胞（MAIT细胞）含量显著升高，并与糖化血红蛋白水平呈正相关关系。MAIT细胞是一类依赖于肠道菌群发育、能识别细菌代谢产物并产生免疫应答的非传统T细胞。它被激活，则与患者体内的一种从肠道移位而来的共生菌有关。这一共生菌在肥胖合并2型糖尿病患者的血浆中显著富集。

综合上述研究，该团队认为，由于肥胖人群的肠漏发病率高，肠漏使得肠道共生菌“偷跑”出来，诱导了免疫紊乱。而随着MAIT细胞亚群数量升高，分泌更多的致炎因子，影响胰岛素早期分泌，导致血糖明显升高，最终诱发了糖尿病。

“我们正在采用粪菌移植的方法来治疗糖尿病，目前也在摸索通过细胞免疫治疗来改变促炎过程，从而调整病人的免疫紊乱。”陈燕铭介绍，该团队在探索干细胞治疗，从干细胞中提取的外泌体来治疗糖尿病或肥胖症相关的并发症。

临床发现，肥胖人士比普通人更容易出现肠漏，导致肠道共生菌从“漏洞”中移位到外周组织或器官，引发局部的免疫紊乱和功能损伤。针对这一情况，中山三院团队尝试采用医工融合的方法，开发纳米新材料来改善肠道屏障功能，降低肠漏发生率，从而延缓糖尿病的发生进程。未来该院还将开展以多维组学为核心的肥胖领域重大基础研究与转化项目。

中西医结合共治糖

“清脂方”助中青年减重

陈燕铭介绍，中山三院的降糖减重技术具有三大特色：一是采用“3+N”多学科联合诊疗模式，整合4个国家重点学科，联合15个学科，建立减重医学中心；二是中西医结合开展基础-临床-转化研究；三是全生命周期管理 ，覆盖儿童-青少年-成人-老年人群。目前，该院与潮州市中心医院、中山三院粤东医院、江门市中心医院合作，推广“多学科诊疗重度肥胖症”新技术，并开展临床研究。值得一提的是，在治疗重度肥胖患者的探索中，该院将中医药和针灸等纳入“3+N”多学科诊疗模式，中西医融合共治糖尿病肥胖。

“我们医院自主研发的‘清脂方’，对于出现睡眠障碍、口干舌燥、出虚汗等症状的肥胖患者，有显著的疗效。”陈燕铭表示，研究团队通过动物实验，经网络药理学预测、转录组测序验证，发现“清脂方”可通过促进肝脏线粒体生成，改善脂代谢，进而达到减重和改善非酒精性脂肪肝的作用。该研究已发表在中医药领域的权威杂志上。

她介绍，在“清脂方”的基础上，团队又开发出“清脂方”一号和二号，前者针对实证，后者针对虚证，所以在临床上应用于20~40岁肥胖者患者，初见成效。

糖尿病临床可缓解

完全“逆转”有难度

近年来，“糖尿病逆转”的话题受到各界的关注。部分专家认为，对于兼具体型偏胖、多种风险因素、生活方式不良等多种因素的新确诊病人，通过严格的生活方式管理，再加上早期合适的降糖药物选择，是可以“逆转”糖尿病的。

陈燕铭认为，实现糖尿病的“完全逆转”是有难度的,所谓的“逆转”容易被公众误读。其实，对其更准确的表述应该是“临床缓解”。

“糖尿病是一个非常复杂的多基因遗传病，生活方式的控制是一个重要的干预因素。但由于该病受多种因素影响，要通过单独控制某一个因素来完全控制糖尿病，也就是所谓的‘逆转’，有一定难度。”她表示，在病程相对较短的轻症糖尿病病人中，大概有5%的人完全可以采用生活方式的干预来实现临床缓解。她提醒，这种慢性病的病情在短期内会得到缓解和控制，但是病人不能对它掉以轻心，一旦放松对控糖的要求，它还可能卷土重来。

陈燕铭呼吁，病人要抱着“打一场持久战”的心态，坚持科学防控，持之以恒地采取“生活方式干预加药物规范治疗”的方法来对抗糖尿病。