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破解口腔鳞状细胞癌治疗难题!山大齐鲁医学院最新发文:揭示口腔鳞状细胞癌潜在治疗靶点

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作者:Rainbow

导读:口腔癌在全球范围内属于前八种恶性肿瘤之一。

11月25日,山东大学齐鲁医学院研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“Peroxiredoxin 1 regulates crosstalk between pyroptosis and autophagy in oral squamous cell carcinoma leading to a potential pro-survival”的研究论文,研究阐明了Prdx1过表达在口腔鳞状细胞癌(OSCC)发展中的关键作用。研究人员证明,在OSCC细胞中,内源性Prdx1的沉黙通过ROS独立机制抑制自噬,通过ROS依赖机制促进火凋亡,并参与自噬和火凋亡之间错综复杂的相互作用。研究结果揭示了Prdx1作为治疗口腔鳞状细胞癌患者的潜在治疗靶点。


https://www.nature.com/articles/s41420-023-01720-7

研究背景

01

口腔癌在全球范围内属于前八种恶性肿瘤之一,2020年报告的新病例超过37.7万例,其中超过90%为口腔鳞状细胞癌(OSCC)。OSCC的预后很差。特定的癌基因改变可能增强OSCC细胞的侵袭和转移能力,导致OSCC患者局部侵袭生长和颈淋巴结转移的高发生率。因此,识别参与OSCC发病机制的重要内源性异常对于发现新的生物标志物或开发新的靶向治疗方法至关重要。

活性氧(ROS)是氧消耗和细胞代谢的副产物,作为生物活性介质参与驱动细胞活动,并在生理浓度下通过各种还原-氧化系统保持动态平衡。另一方面,过多的ROS会损伤生物组分,因此抗氧化酶被补偿性上调以保护细胞免受ROS毒性。许多抗氧化酶系统被认为是有前景的抗肿瘤靶点,过氧化物酶(Prdx)家族,作为Trx的直接底物,相关研究仍然缺乏。Prdx1是Prdx家族成员中研究最多的一个,其异常表达已在各种肿瘤和癌前病变中观察到,包括OSCC口腔鳞状细胞癌、食管癌等。尽管已发现Prdx1参与了癌细胞增殖、转移、侵袭、血管生成等过程,但其潜在的分子机制仍未完全理解。

由于安全要求和耐受性的诱导,针对凋亡的药物在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中通常难以发挥效力。炎性特征明显的一种新型程序性细胞死亡(PCD)——火凋亡,如促炎细胞因子激活、膜孔形成、液体流入、细胞肿胀和溶解,已成为药物发现的潜在靶点。

自噬是另一种重要的程序性细胞死亡方式,对满足代谢需求和维持细胞稳态起着至关重要的作用。这种溶酶体依赖的降解过程可以清除受到ROS等刺激引起的有损细胞器,从而增强细胞对有害环境的抵抗力。在肝细胞癌中,沉默Prdx1的表达已被证明能够抑制自噬。在结直肠癌中,Prdx2缺失表现出抗肿瘤效应并抑制自噬。研究人员想要填补在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中Prdx1对自噬的调节方面的空白。

Prdx1沉默抑制了口腔鳞状细胞癌

(OSCC)细胞的增殖和迁移

02


连续的切片染色显示,在高Prdx1表达的人类口腔鳞状细胞癌(OSCC)组织中,PCNA水平增加,生物信息分析提示Prdx1和PCNA之间存在潜在的相关性,表明Prdx1可能在细胞增殖中发挥作用。为了研究Prdx1对OSCC进展的影响,研究人员使用特异性针对Prdx1的siRNA进行了功能损失实验。在siRNA组中观察到Prdx1明显减少,而在阴性对照(NC)组中未观察到此现象。基于Prdx1表达最低,研究人员选择siRNA1对SCC15和CAL27进行转染,NC-siRNA为阴性对照组。


CCK-8实验表明,与阴性对照组相比,转染siPrdx1的口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞的增殖速率显著降低。集落形成实验表明,Prdx1的沉默可以减少OSCC细胞形成的聚焦数目。Western blot分析显示,siPrdx1组PCNA表达显著降低。研究人员使用了已知高效序列的短发夹RNA(shRNA)对Prdx1进行沉默,进行皮下肿瘤致瘤性评估。基因转移效率通过荧光细胞比例进行定量。在体内实验中,转染的OSCC细胞系子皮下注射后15天观察到肿瘤体积和重量显著减少。免疫组织化学和Western blot分析显示,与阴性对照组相比,Prdx1-knockdown组的肿瘤中Prdx1和PCNA表达较低。


创伤愈合实验结果表明,Prdx1的减少降低了口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞的迁移能力。与阴性对照组相比,siPrdx1组中迁移相关因子MMP2和MMP9的mRNA和蛋白水平均显著降低。此外,还进行了Transwell实验,结果显示,内源Prdx1的沉默显著减少了迁移细胞的数量。

研究结果

03

综上所述,研究阐明了Prdx1过表达在口腔鳞状细胞癌(OSCC)发展中的关键作用。研究人员证明,在OSCC细胞中,内源性Prdx1的沉黙通过ROS独立机制抑制自噬,通过ROS依赖机制促进火凋亡,并参与自噬和火凋亡之间错综复杂的相互作用。研究结果揭示了Prdx1作为治疗口腔鳞状细胞癌患者的潜在治疗靶点。


参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01720-7

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。


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