四川大学钮大文教授团队 Science：钯催化促成SN2糖基偶联反应

糖基化是药物开发中的常用工具。糖单元的引入往往可改变目标分子的水溶性、靶向性、代谢稳定性等性质。然而，将糖单元引入目标分子的化学方法却仍然面临诸多挑战。例如，大多数糖基化反应经历氧鎓中间体或其等价物，机理往往在SN1与SN2两种极端之间游走，受温度、底物反应性、添加剂等多种因素影响，造成反应的立体选择性不易预测。此外，若糖基化反应需使用敏感试剂或不稳定底物，也会带来诸多操作不便。

近日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室/化工学院钮大文教授团队在Science上发表了一篇题为“Palladium catalysis enables cross-coupling–like -glycosylation of phenols”的文章。生物治疗国重博士生邓莉凡同学与核医学科王颖伟博士为文章共同第一作者，钮大文教授为通讯作者。

钯催化的交叉偶联具有很高的鲁棒性，已成为有机合成中不可或缺的工具。钮大文团队提出，若糖基化反应可以与钯催化交叉偶联反应一样模块化，则糖类化合物的合成将得到极大简化，其下游功能则可得到更多研究。然而，钯催化通常在sp2杂化的碳中心方面有效，而糖苷键大多是sp3杂化的C-O键。据此，该团队开发了一种新的激活糖基供体的模式。作者使用含有芳基碘化物的糖基硫化物作为供体，利用Pd(0)介导的氧化加成启动，关键的Pd(II)氧化加成中间体从芳基化试剂（C sp2亲电体）转变为糖基化试剂（C sp3亲电体）。这种方法继承了交叉偶联反应的许多优点，包括操作简单和官能团耐受性强。同时保留了SN2机制，这也是反应产生高立体选择性的根本原因。关键中间体的单晶结构表明硫原子与钯中心的配位使C-S极化，促使其对苯酚化合物的进攻具有足够的亲电性。

图 1. 糖基化酚：背景和合成方法

苯酚（无论是否糖基化）在天然化合物和人造化合物中都含量丰富（图1A）。酚类(3)的糖基化很复杂，因为与酸性条件下的醇相比，它们表现出适度的亲核性（1至2；图1B）。此外，酚类是环境亲核试剂，可能会产生O-糖基化(4)或C-糖基化产物(5)。Pd催化的交叉偶联反应（图1C，左循环）通常由Pd（0）介导的OA（6至7）引发，然后是配体交换（7至8）和还原消除（8至9）以得到所需的产物（此处为O-芳基化酚9）。考虑到该循环在激活/构建Csp3中心方面的局限性，作者设计了一种策略（图1C，右循环），该策略使用工作台稳定的邻碘联苯取代的硫化物11作为糖基供体。11中的芳基碘化物单元很容易与Pd(0)催化剂进行氧化加成，形成OA络合物12，该络合物充当有效的糖基(Csp3)亲电子试剂，这可能是由于其发生Csp2-S还原消除的倾向（由虚线表示））。酚盐10对12的亲核攻击通过干净且通用的SN2机制进行，导致糖基中心反转并生成13。由于供体激活机制，这种糖基化方法对官能团表现出显着的耐受性，并允许使用未受保护的糖基供体。该过程中没有观察到O-芳基化副产物（图1C），这表明该方法引导含Pd的OA配合物（例如12）从芳基化剂（Csp2）转变为一种糖基化剂(Csp3)，展现出前所未有的反应活性。

图 2. 反应验证和条件优化

从硫化物14或15与4-甲氧基苯酚(16)之间生成O-糖苷17或18的模型反应开始（图2）。在图1C中的反应设计的指导下，建立了以高产率从14/15制备O-糖苷17/18的条件，并形成副产物二苯并噻吩(19)。由α-S-糖苷14得到β-O-糖苷17，如果使用β-S-糖苷15则形成α-O-糖苷18。14/15中糖苷中心的完全倒置表明这种Pd催化的糖基化是通过SN2型机制进行的。还进行了控制实验来确定影响该方法性能的因素。

图 3. 底物范围

糖基化方法很少能对多种底物保持高效率，因为反应机制（和结果）通常随供体和受体的反应性而变化（38-41）。此方法适应不同的糖基单元（图3），提供两种可能的高纯度立体异构体（22a-m）。实验结果证明了这种OA引发的糖基化方法具有出色的官能团耐受性。值得强调的是，图3中的许多糖基单元都是脱氧且富含电子的。由于缺乏合适的供体、缺乏立体定向助剂以及产物对酸促进水解的敏感性，通过常规方法获得具有高立体化学纯度的相应O-糖苷将是繁琐的。

图 4. 合成应用

为了证明该方法的实用性，将其应用于天然产物和商业药物的修饰（图4A）。Pd催化的SN2糖基化可以与其他Pd催化的交叉偶联反应串联进行，通过一锅、多步骤过程提供含碳水化合物的化合物，其中单个Pd(0)复合物催化两个不同的步骤（图4B）。图4展示的例子说明了本文的Pd催化糖基化的选择性，并提出了一种快速制备糖复合物的方法。

乙酰基保护的硫化物供体44与Pd(PPh3)4顺利反应，通过柱层析可以从混合物中分离出OA复合物45（图5A）。OA步骤的便利性可能归功于44中的硫原子，它可以与Pd(0)预配位。与其他经典的钯(II)OA配合物（47）类似，45中的钯中心采用（略微扭曲的）方平面构型，两个中性配体（即硫原子和膦原子）占据对位。45的固体结构解析表明在C1位置形成了正电荷。DFT计算研究了两种潜在的途径：原则上，还原消除45中的C-S键以产生锍Int-I（通过TS-I），然后从46进行酚盐攻击可以得到糖苷47。或者，直接攻击酚盐通过 TS-II 将 46 转化为 45，然后还原消除 Int-II 中的 C-S 键 (45)，也将得到 47，得到 19 作为副产物并再生 Pd(0) 催化剂。通过比较物种 TS-I 和 TS-II 的自由能（注：具有不同的电荷状态），作者观察到通过 TS-II 的路径表现出较低的势垒。据推测，硫原子与 Pd 中心的配位使 45 中的 C-S 键极化，并使其具有足够的亲电性以应对酚盐攻击。还比较了糖基化反应中带有不同对位取代基（48）的各种酚的相对反应性（图5C）。在内部竞争实验中，那些具有吸电子取代基（49）的反应速度更快，可能是因为它们在碱性条件下更容易去质子化。通过外部竞争实验，发现，从15的转化率推断的周转频率随着对位取代基的吸电子能力的增加而增加。在没有苯酚 48 的情况下，基本上不发生反应。这些结果表明酚盐亲核试剂参与了决定转化率的步骤，从而进一步支持了通过 TS-II 的途径。虽然还需要更多的实验来阐明机理细节，但含Pd的OA复合物作为糖基（Csp3）亲电子体的能力是相当普遍的（见图3和图4中的示例）。

图 5. 机理研究

综上，研究报道了一种从氧化加成(OA)开始的Pd催化SN2糖基化方法。这种方法的实用性在苯酚的一般和简单的SN2糖基化中得到了证明，这是O-糖苷合成中的一个突出挑战。该方法的通用性和温和性在几个单锅、多步骤、多组分反应中得到了进一步的证明。这项研究将为Pd介导的糖基化反应带来机遇，推动碳水化合物合成及其在各个领域的应用。

该项目全部由四川大学校内合作完成，文章作者来自四川大学生物治疗国重、华西医院核医学科以及化学工程学院。该工作在国家自然基金委优青项目和创新群体项目、四川大学华西医院1•3•5计划项目、科研院创新领军人才项目的经费支持下完成。部分实验分析测试部分在四川大学分析测试中心帮助下完成。四川大学杨劲松教授和南方科技大学余沛源教授对该研究提供了宝贵意见。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk1111

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