2023 ESMO｜宗红教授：DB-04研究数据更新，T-DXd治疗标准地位进一步夯实

*仅供医学专业人士阅读参考

解读DB-04研究的最新生存数据和CNS亚组分析结果。

HER2低表达乳腺癌定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-，占全部乳腺癌的45%～55%。在HR+乳腺癌中，HER2低表达约占55%-65%；而在HR-乳腺癌中，HER2低表达约占35%[1]。既往由于缺乏针对性治疗手段，HER2低表达乳腺癌在治疗上通常被视为HER2-乳腺癌，从而纳入HR+/HER2-乳腺癌或三阴性乳腺癌（TNBC）的范畴。DESTINY-Breast04（DB-04）是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者取得阳性结果的III期临床试验，该研究证实了与标准治疗相比，无论HR状态如何，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗组的PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，且安全性总体可控[2]。该研究打破了乳腺癌中HER2状态非阳即阴的传统分类模式，将抗HER2治疗获益人群从传统的HER2+拓展至HER2低表达人群，为乳腺癌抗HER2治疗带来历史性突破。2023年ESMO大会公布的DESTINY-Breast04研究的最新生存数据和脑转移亚组分析结果，进一步证实T-DXd可为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来持续的生存获益和优异的颅内疗效，夯实了T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌靶向治疗的标准地位。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀宗红教授解读相关研究，并就HER2低表达转移性乳腺癌领域的研究进展发表真知灼见，以供临床参考。

DB-04研究数据更新，T-DXd治疗患者生存获益持续

DB-04研究是一项开放性多中心随机对照III期临床试验，该研究共纳入557例既往接受过1-2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入T-DXd组或医师选择化疗组（TPC，卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）。主要终点是经盲法独立中央审查（BICR）评估的PFS（HR+队列）；关键次要终点是经BICR评估的PFS（所有患者）和OS（HR+队列及所有患者）。

本次ESMO大会更新了DB-04研究延长随访的最新疗效和安全性结果（摘要号：376O）[3]，截至2023年3月1日，中位随访时间为32个月。最新OS数据显示，在HR+队列人群中，T-DXd组经BICR评估的mOS达23.9个月，而TPC组为17.6个月（HR=0.69）；总人群中，两组mOS分别为22.9个月和16.8个月（HR=0.69）；在HR+队列和总人群中，整体OS获益与首次分析结果一致，与接受TPC的患者相比，接受T-DXd的患者死亡风险降低了31%。

图1. DB-04研究更新HR+队列、总人群OS结果

在研究者评估的mPFS方面，HR+队列人群中分别为9.6个月和4.2个月（HR=0.37）；总人群中分别为8.8个月和4.2个月（HR=0.36）。在HR+队列和总人群中，整体PFS获益同样与首次分析结果保持一致，T-DXd组与TPC组相比的疾病进展或死亡风险分别降低63%和64%。

图2. DB-04研究更新HR+队列、总人群研究者评估的PFS结果

研究者还报道了从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2），在HR+队列人群中，两组mPFS2分别为15.5个月和10.5个月（HR=0.51），接受后续抗肿瘤治疗的比例分别为74.6%和77.3%；在总人群中分别为15.4个月和9.7个月（HR=0.51），分别有75.6%和78.3%的患者接受后续抗肿瘤治疗。

安全性方面，T-DXd的总体安全性数据与初步分析结果保持一致，这表明更长时间的T-DXd暴露不会增加药物毒性。T-DXd组中≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs）发生率为54.4%，明显低于TPC组的67.4%，且更长的随访时间并未出现新诊断的安全性事件。

DB-04研究中位随访32个月的结果证实，无论HR状态如何，T-DXd相比TPC可持续为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来具有临床意义的OS和PFS改善，并且随着治疗时间的延长，其总体安全性也基本可控，这一结果将继续支持T-DXd作为HER2低表达转移性乳腺癌患者靶向治疗标准[3]。目前T-DXd已获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）等药监机构批准用于HER2低表达乳腺癌治疗的相关适应症。

2023年V4版NCCN指南建议对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者和HR-/HER2低表达晚期TNBC患者均推荐二线首选T-DXd治疗（1类证据）[4]；针对HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者，2023年ESMO转移性乳腺癌指南也推荐[5]，无论CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗快速进展或两线内分泌联合治疗失败，均优选T-DXd。

脑转移亚组分析证实，T-DXd可为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来优异颅内疗效

本次ESMO大会报道了DB-04研究基线脑转移患者的亚组分析（摘要号：388P）[6]，进一步探讨了T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌伴无症状脑转移患者的颅内疗效。共纳入35例基线无症状脑转移患者（T-DXd组24例，TPC组11例）。T-DXd组和TPC组的颅内客观缓解率（ORR）分别为25.0%和0%；临床获益率（CBR）分别为58.3%和18.2%；疾病控制率（DCR）分别为75.0%和63.6%。T-DXd组BICR评估的CNS-PFS为9.7个月，mOS为16.7个月，由于患者数量较少，TPC组不可评估。

图4. DB-04脑转移亚组中基线无症状脑转移患者的颅内疗效

图5. DB-04脑转移亚组中基线无症状脑转移患者的中位CNS-PFS和OS结果

该结果与T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌患者中观察到的总体疗效和在HER2+转移性乳腺癌伴脑转移患者中观察到的疗效一致，这些数据共同验证了T-DXd在HER2低表达乳腺癌脑转移患者中的治疗潜力，期待未来在更大样本量中进行探索。

专家点评

1. 独特机制助力T-DXd开拓HER2低表达乳腺癌治疗新时代

目前HER2低表达乳腺癌作为一种新的治疗分型逐渐成为研究者们关注的焦点。然而HER2低表达乳腺癌的临床病理特征、分子特征和预后尚在进一步探索中，迄今为止，还没有足够证据支持将HER2低表达乳腺癌定义为一个单独亚型。多项回顾性研究分析了HER2低表达在乳腺癌中的预后作用，一篇纳入25项研究的meta分析表明HER2低表达可作为雌激素受体阳性（ER+）早期乳腺癌的潜在预后因素[7]；一项纳入28280例乳腺癌患者的国际多中心研究结果显示无论HR状态如何，HER2低表达乳腺癌的生存结局均优于HER2 0乳腺癌患者[8]；然而也有研究表明HER2低表达和HER2 0乳腺癌患者的预后差异没有显著统计学意义[9]。

近年来，针对HER2低表达乳腺癌靶向治疗药物的研究层出不穷，例如传统HER2靶向治疗方案包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及TKI类药物拉帕替尼[10-12]。另外，T-DM1在TDM4258g研究中[13]治疗HER2低表达乳腺癌患者的ORR为4.8%，mPFS仅为2.6个月。还有其他ADC药物也在HER2低表达乳腺癌治疗中进行着探索。

• 基于C001（NCT02881138）和C003（NCT03052634）研究的汇总分析探索了维迪西妥单抗（RC48）在HER2+或HER2低表达乳腺癌的治疗情况，在48例HER2低表达乳腺癌患者中，ORR和mPFS分别为39.6%和5.7个月[14]；

• 多中心、II期临床研究评估了MRG002在HER2低表达乳腺癌的疗效和安全性，共纳入56例患者，结果显示，52例可评估患者的ORR和DCR分别为33%和75%，mPFS为5.6个月[15]；

• 一项I期剂量递增和剂量扩展研究旨在评估SYD985在晚期实体瘤的安全性和抗肿瘤活性。共纳入47例HER2低表达晚期乳腺癌患者，其中32例HR+/HER2-患者的ORR为28%，mPFS为4.1个月；15例HR-/HER2-患者的ORR为40%，mPFS为4.9个月[16]。

然而新型ADC药物T-DXd的问世突破了目前HER2低表达乳腺癌的治疗困境。T-DXd由重组人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱类衍生物（DXd）组成。通过链间半胱氨酸偶联技术，每个抗体与8个DXd分子以共价键的形式进行偶联，从而得到药物抗体比为8且分布均一的ADC。由于载药DXd的高活性和良好的细胞膜渗透性，并且连接子可裂解，T-DXd可以发挥强效的旁观者效应[17]，这是T-DXd在HER2低表达乳腺癌中发挥靶向作用的机制所在。T-DXd是首个在HER2低表达转移性乳腺癌患者中显示出惊艳疗效的HER2靶向药物，开拓了HER2低表达乳腺癌治疗新时代。

2.填补空白，T-DXd或为HER2低表达乳腺癌脑转移提供治疗新选择

脑转移是乳腺癌预后不良的标志，乳腺癌的分型直接影响着脑转移患者的发生率、治疗及预后，大约15%的HER2低表达转移性乳腺癌患者可能发生脑转移[18]。一旦发现脑转移指征，患者应接受合适的局部治疗和全身治疗，治疗方法主要取决于患者预后、有无临床症状、能否手术切除、转移灶数量和大小、既往治疗方法、转移灶是否弥漫等。目前，局部治疗仍是乳腺癌脑转移的主要治疗手段，包括手术、立体定向放射治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）等。尽管局部治疗对脑转移灶的针对性强、起效快，但患者容易出现较为严重的不良反应，亟需更有效的系统疗法。

随着靶向药物的不断探索，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、新型ADC药物已经在HER2+乳腺癌脑转移中展现极大治疗潜力，但就目前而言，包括单克隆抗体、TKI等传统抗HER2治疗尚未在HER2低表达乳腺癌脑转移中取得突破[19]，然而新型ADC药物T-DXd已经在这类患者中展现出较好疗效。DB-04研究亚组分析结果显示，24例基线存在脑转移的HER2低表达乳腺癌患者接受T-DXd治疗的PFS为8.1个月，ORR为55%。并且本次ESMO大会进一步评估了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者的颅内疗效，CNS-PFS为9.7个月，mOS为16.7个月，颅内ORR为25%，提示T-DXd可为HER2低表达乳腺癌脑转移患者提供治疗新选择。

总而言之，DB-04研究是首个聚焦于HER2低表达转移性乳腺癌治疗且取得阳性结果的III期研究，确立了T-DXd的标准治疗地位，为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来了新的治疗希望，不仅填补了HER2低表达脑转移乳腺癌的治疗空白，也重塑了乳腺癌治疗格局。本次随访时间增加至32个月更新的生存数据依旧亮眼，期待未来更多研究结果的公布，不断优化乳腺癌的治疗模式，为患者延长生存之路。

专家简介

宗红 教授

主任医师、医学博士

• 郑州大学第一附属医院 肿瘤科一病区主任

• 中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员

• 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

• 中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常务委员

• 中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员

• 河南省研究型医院学会分子肿瘤专委会主任委员

• 河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员

• 河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

参考文献：

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审批编号：CN-20231123-00007

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