石河子大学何林课题组ACS Catal.：N-杂环卡宾催化磺酰氟、氟代磺酸酯和氟代磺酰胺的SuFEx反应

导语

硫（VI）氟交换（Sulfur(VI) Fluoride Exchange, SuFEx）点击化学是由K. Barry Sharpless教授于2014年首次提出新一代点击化学概念。自提出以来，硫（VI）氟交换点击化学已在合成化学、化学生物学、材料化学和药物研发等诸多领域得到了广泛的研究与应用。近日，石河子大学何林教授课题组探索了一种新型无硅催化SuFEx反应的策略。作者以N-杂环卡宾（NHC）为催化剂，成功得到了190多种磺酰化合物，其中包括多种天然产物衍生的化合物。作者还进一步通过机理研究，提出了NHC催化SuFEx点击反应的机理。相关研究成果在线 发表于ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.3c03820 ）。

前沿科研成果

N-杂环卡宾催化磺酰氟、氟代磺酸酯和氟代磺酰胺的SuFEx反应

磺酰胺、磺酸酯等磺酰基团化合物，有着独特的理化性质和生物活性，广泛应用于人们的生产生活当中，尤其是在医药研发领域更能展现其重要性，在抗菌消炎，抑制肿瘤等方面多有研究与应用。因此探索一种绿色经济合成磺酰化合物的新方法，备受科研人员的关注，是有机合成领域的热点话题之一。与磺酰氯化物相比较，磺酰氟化合物具有很好的抗氧化性、抗还原性、热力学稳定性以及生物相容等特性，在特定的活化条件下能以极高的效率实现化合物的链接与转化。基于磺酰氟的这些化学特性，K. Barry Sharpless教授于2014年首次提出硫（VI）氟交换（Sulfur(VI) Fluoride Exchange, SuFEx）点击化学的概念。硫（VI）氟交换（SuFEx）点击化学是快速构建模块化连接的有效工具，具有反应条件温和，反应速率快，产率高等特点，使磺酰基团化物得到精准有效的链接，为合成多样性的磺酰化物提供了更为绿色经济的新方法。自概念提出以来，研究人员对SuFEx反应进行了深入研究。2019年，Nicholas D. Ball课题组报道了一种将DABCO和Ca(NTf2)2共同促进的磺酰氟与胺的反应。但该方法需要化学计量的催化剂Ca(NTf2)2和过多的DABCO。2021年，John E. Moses课题组报道了一例使用BTMG（2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍）和HMDS（六甲基二硅氮烷）协同催化SuFEx反应，他们使用多个SuFEx反应模块与醇酚迅速反应，得到了多种磺酸酯化合物，为探索高通量SuFEx反应的发展提供了有利依据。但该反应需要使用过量的有机硅试剂。随后，中山大学李乐课题组报道了一例用催化量的HOBt（1-羟基苯并三唑）和化学计量的TMDS（四甲基二硅氮烷）共同促进的磺酰氟与胺的反应，空间位阻较大的胺也能高效的得到相应的化合物。然而，发展一种无硅无碱条件下，催化硫（VI）氟交换反应仍是该领域的一大机遇和挑战。基于作者课题组对N-杂环卡宾的研究，作者探索了一种新型的无硅无碱条件下的SuFEx反应。在N-杂环卡宾（NHC）的催化下，实现了多种酚、醇和胺的与不同的磺酰氟化物的SuFEx反应。

作者首先以4-甲基苯磺酰氟1a和苯酚2a为模型底物对反应条件进行了优化，分别优化了催化剂的种类（Entry 1-8）、溶剂（Entry 9-13）、催化剂的用量（Entry 14-15）、当量比和分子筛类型及用量（Entry 16-20），同时作者还测试了其他无机碱和有机碱对该反应的催化活性（Entry 21-27），最后作者还进行了空白对照实验（Entry 28）（图1）。

a1a(0.30 mmol),2a(0.20 mmol), NHCA(10 mol%) or NHC precursor (11 mol%), DBU (10 mol%), MS 4Å (200 mg), CH3CN (1.0 mL), room temperature. bIsolated yield.cNHCB1(5.5 mol%), DBU (5 mol%). dNHCB1(2.2 mol%), DBU (2 mol%). e1a(0.24 mmol),2a(0.20 mmol).fUsing MS 3Å (200 mg). gUsing MS 5Å (200 mg). h Using spherical MS 4Å (φ 2-3 mm, 200 mg).i Using MS 4Å (100 mg). j Using 10 mol% base.

图1. 反应条件优化（图片来源：ACS Catal.）

磺酰氟与醇、酚反应有着优异的普适性，不同取代的醇酚均可与磺酰氟发生SuFEx反应，以较高的产率得到了相应的磺酸酯化合物，同时作者还对天然产物衍生的化合物进行了拓展（图2）。

图2. NHC催化磺酰氟与醇、酚反应（图片来源：ACS Catal.）

同时，在NHC和1-羟基苯并三唑（HOBt）的接力催化下，脂肪胺和芳香胺与磺酰氟反应，以58%-99%的产率得到了磺酰胺（图3）。

图3. NHC催化磺酰氟与胺的反应（图片来源：ACS Catal.）

更具挑战的氟代磺酸酯（图4）和氟代磺酰胺（图5）相比于磺酰氟，这两类底物活性较低。在该NHC/MS 4Å催化体系下，一系列的氟代磺酸酯能与酚和胺类化合物进行SuFEx反应，得到相应的产物。但是在与醇反应的探索中，只得到了三氟乙醇衍生的化合物。活性最低的氟代磺酰胺也能与醇、酚、胺发生SuFEx反应，顺利的得到相应的磺酸衍生物。但是，芳基氟代磺酰胺和N-取代的氟代磺酰胺未能得到相应的产物。

图4. 氟代磺酸酯的SuFEx反应（图片来源：ACS Catal.）

图5. 氟代磺酰胺的SuFEx反应（图片来源：ACS Catal.）

作者基于先前对NHCs的Brønsted碱的研究，提出了一种可能的反应机理。（图6）NHC作为以碳为中心的Brønsted碱，通过氢键攻击酚的酸性质子，形成氧阴离子/偶氮离子络合物I，可能引发随后的SuFEx反应，与磺酰氟反应，生成磺酸酯，释放游离卡宾。MS 4Å 可作为碱吸收该过程产生的副产物氢氟酸（路径 A）。在NHC催化磺酰胺合成中，NHC首先与HOBt相互作用形成中间体II，中间体II与磺酰氟反应生成磺酸酯III。活性磺酸酯III随后与胺发生酯氨解反应，得到磺酰胺，并释放HOBt（路径B）。

图6. 反应机理（图片来源：ACS Catal.）

作者为了深入的探究反应机理，做了一系列的机理验证实验。首先，制备了芳基磺酰基咪唑鎓盐14（图7-1），它可能作为这些NHC催化的SuFEx反应的关键中间体。然而，在标准反应条件下，咪唑鎓盐14不能与苯酚以及胺反应生成相应的产物（图7-2，3a），咪唑鎓盐14可以被完全回收。这一结果表明，SuFEx反应可能无法通过NHC活化磺酰氟进行。

图7. 反应机理探究实验（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者为了进一步佐证机理的可能性，进行了一系列核磁共振实验（图8）。磺酰氟和NHC A的1:1混合物的19F NMR实验显示，氟谱没有明显的变化，这表明NHC可能与磺酰氟没有相互作用。与此形成鲜明对比的是，用1.0当量的NHC A滴定苯酚，导致1H NMR波谱的化学位移发生明显变化。羟基质子向低场移动，而芳香酚质子向高场移动。同时，观察到NHC芳香质子的低场移动。该结果表明苯氧化物咪唑配合物I的形成，并支持方案A中提出的机理。

图8. 核磁共振实验（图片来源：作者）

作者针对氨基磺酰氟的SuFEx反应，提出了一种消除-亲核加成机理（图9）。NHC和MS 4Å催化消除氨基磺酰氟以生成活性 N-磺胺中间体IV，随后与胺进行亲核加成生成相应的产物。

图9. 氨基磺酰氟的SuFEx反应可能机理（图片来源：ACS Catal.）

总 结

该文章首次实现了NHC催化不同硫（VI）氟化物的SuFEx点击反应。该反应具有反应条件温和、底物普适性广、产率较高等特性，不需要硅添加剂，也不需要加入过量的碱，4Å分子筛即可有效捕捉HF。这为扩展各种有价值的磺酸化合物的模块化组装提供了一种绿色且有效的催化合成方法。NHCs/MS 4Å催化体系在其他SuFEx反应中的进一步应用正在研究中。

本篇工作近期已发表在ACS Catalysis期刊上（DOI: 10.1021/acscatal.3c03820），第一作者是石河子大学博士研究生林木泽。上述研究工作得到了国家自然科学基金（No. 21662029）、石河子大学和化工绿色过程兵团重点实验室支持。

课题组简介

何林教授课题组以“绿色化学与可持续发展”为理念，致力于开发绿色经济的有机合成与转化的新方法。主要研究方向有：（1）有机小分子催化；（2）芳炔合成化学；(3)有机硅化合物合成；(4)利用点击化学选择性催化合成磺酸衍生物研究。近年来在国际著名期刊Nat. Commu.、ACS Catal.、Org. Lett.、J. Org. Chem.期刊上发表论文60余篇，授权专利4项。获得省部级奖励3项。培养的研究生先后获得国家奖学金、宝钢奖学金、自治区优秀硕士毕业论文等荣誉。部分学生考取知名高校和中科院如：中科院福建物构所、西安交大、中科院化学所、天津大学、武汉大学、法国巴黎五大、厦门大学、东南大学、华南理工大学、石河子大学等攻读博士学位；一部分学生进入著名企业如：中石油、中核集团、康龙化成、药石科技、新和成等企业工作。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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