江苏
导读
最近，英国牛津大学Michael C. Willis课题组报道了一种羧酸和亚磺酰胺试剂（t-BuO-NSO等）间的吖啶催化光化学反应，可以得到亚磺酰胺，再分别和氢氧化钠、胺反应，生成磺酰胺、磺酰亚胺酰胺。在此光化学反应条件下，羧酸先转化成烷基自由基，再和亚磺酰胺试剂发生自由基加成反应，生成亚磺酰胺化合物。该反应具有可规模化进行和官能团耐受性良好的优点，可应用于复杂生物活性分子的衍生化。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c07974）。
背景介绍（Figure 1）：
羧酸是一类多功能底物，商业易得且具有结构多样性。当与光催化方法结合时，可以转化为大量官能团和结构多样性的高价值产物。磺酰胺（sulfonamides）是生物活性分子中主要的含硫官能团，存在于近10% FDA批准药物中，也存在于具有广泛适应症的药物中（Figure 1a）。磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamide），虽尚未出现在任何上市药物中，但最近的专利文献证明越来越多含此官能团分子对多种生物靶标具有活性。亚磺酰胺（sulfinamides）是一种氧化态较低的含硫官能团，被用作酰胺生物电子等排体，应用于丙型肝炎和白血病等多种领域。亚磺酰胺也是高价值的合成中间体，能转化成其它含硫官能团。
如果能将羧酸直接转化为磺酰胺、磺酰亚胺酰胺和亚磺酰胺，将为相关化合物的合成提供一种高效简洁的合成方法。为此，牛津大学Michael C. Willis课题组计划发展出一种光化学合成方法，可以先在光化学反应条件下，将羧酸转化成磺酰亚胺，再转化成磺酰胺、磺酰亚胺酰胺（Figure 1b）。
（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
条件筛选研究（Table 1, Scheme 1）：
作为一类亚磺酰胺试剂，t-BuO-NSO类试剂是重要的四价硫和六价硫官能团来源，可以与格氏试剂、重氮盐、Hantzsch酯发生反应，生成对应含硫化合物（Scheme 1, eqs 1-4）。但这三种烷基源底物都存在安全性和不易获取的问题，如果能以羧酸作为烷基源，将可以避免这些问题。Larionov等人曾报道一种以二氧化硫替代物作硫源、吖啶和铜双催化的磺酰胺合成方法（Chem. Sci.2021, 12, 6429−6436）。基于此，作者尝试应用吖啶类催化剂实现自己的设想。
（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者以苯丙酸为羧酸模板底物开展亚磺酰胺生成条件筛选研究。如Table 1所示，通过对溶剂、反应液浓度、光催化剂、亚磺酰胺等影响因素的细致优化，得出如entry 9所示最优反应条件，反应能以98%的高产率得到亚磺酰胺1a。详细条件筛选见SI中Tables 1-5。SI中Table 5开展的控制实验显示，光催化剂和光照对反应至关重要，氧气会显著影响反应产率，而水分降低反应产率能力相对较弱。
（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
（Table 5 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
底物拓展和应用（Tables 2, 3, Scheme 2）：
以Table 1优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。作者首先对亚磺酰胺的合成开展底物拓展。如Table 2所示，多种一级、二级和三级脂肪族羧酸都可以转化成对应亚磺酰胺化合物1a-1z、1aa-1ae。其中：1）环丙基乙酸化合物参与的反应，会得到环丙基开环产物1f，这证明反应是自由基反应；2）苯乙酸参与的反应，所得产物1v产率较低，可能是因为苄基自由基容易发生快速异构化；3）氨基酸衍生物、霉酚酸和鹅去氧胆酸也兼容该反应，以可观产率得到对应亚磺酰胺1z、1aa、1ab；4）其它三个亚磺酰胺试剂也兼容该反应，以可观产率得到亚磺酰胺1ac-1ae；5）反应兼容多种官能团和环系，包括：烯基、炔基、酮羰基、酯基、砜、磺酰胺、氨基甲酸酯、裸露醇羟基、苯环、吡啶、呋喃、吲哚、各种饱和环烷烃等。
（Table 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
在确定该光化学反应能高效实现亚磺酰胺化合物的通用合成后，作者接着开展磺酰胺和磺酰亚胺酰胺的合成和底物拓展。作者发现，光化学反应所得亚磺酰胺中间体1，可以和氢氧化钠反应生成磺酰胺2，和胺反应则能得到磺酰亚胺酰胺3。相关底物拓展如Table 3所示，可以发现多种一级、二级和三级脂肪族羧酸都可以通过这种策略，转化成对应磺酰胺化合物2a-2i和磺酰亚胺酰胺化合物3a-3p。其中：1）磺酰胺合成中，反应兼容苯基、环己基、环丁基等多种环系和磺酰胺基、裸露羟基、酯基、氨基甲酸酯等多种基团；2）磺酰亚胺酰胺的合成中，反应也兼容苯基、环己基、环丁基等多种环系和磺酰胺基、裸露羟基、酯基、氨基甲酸酯等多种基团；3）磺酰亚胺酰胺3o能通过CAN氧化条件，转化成一级磺酰亚胺酰胺3p。
（Table 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者开展磺酰亚胺的进一步衍生化。如Table 4所示，磺酰亚胺1u可以经甲磺酸水解脱Tr转化成一级磺酰亚胺4a，经m-CPBA氧化和脱Tr转化成一级磺酰胺4b，经氧化氯代和氟取代转化成一级磺酰亚胺氟4c，经氧化氯代和脱Tr转化成一级磺酰亚胺酰胺4d。
（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结
总之，Michael C. Willis课题组报道了一种以羧酸为原料，经吖啶催化、可见光介导光化学反应，实现亚磺酰胺、磺酰胺、磺酰亚胺酰胺的合成新方法。
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