降糖新药频出：二甲双胍降糖地位是否不保？是否仍然首选二甲双胍

最近十几年临床上出现了钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（如达格列净、恩格列净、卡格列净等）、二肽基肽酶-4抑制剂（如西格列汀、沙格列汀、利格列汀）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（如利那鲁肽、司美格鲁肽）等众多新型降糖药，它们与二甲双胍、阿卡波糖、磺脲类等传统降糖药有着不一样的降糖机制，降糖效果良好，同时还兼具心肾保护作用；随着这些新型降糖药的使用日益广泛，很多患者认为：二甲双胍降糖效果没有这些新型降糖药效果好，认为二甲双胍的副作用比这些新型降糖药大，应该首选那些新型降糖药来控制血糖；事实真是如此吗？甚至很多患者擅自使用新型降糖药替代了他原有治疗方案中的二甲双胍，这是否正确呢？

其实，二甲双胍虽然便宜，但是它的降糖效果还没有被超越；二甲双胍不仅具备良好的降糖效果，同时还有降低体重、保护心血管和多种降糖外的其他作用，同时也具有非常良好的安全性，大部分患者可以耐受；而且部分不能耐受的患者，可以通过改善剂型的方式来提高耐受性：肠溶片比普通耐受性高，缓释片比肠溶片耐受性高，新型缓释片渗透泵控释剂型盐酸二甲双胍缓释片（Ⅲ）的耐受性进一步提高；新型渗透泵型二甲双胍缓释片是利用渗透压原理使以恒定的速率释放药物有效成分，能够实现：一天服用一次，就可以维持24小时平稳有效的血药浓度，在降低胃肠道刺激提高耐受性的同时，也减少了糖尿病患者的服药次数，提高了治疗效果。

目前，国内外的众多糖尿病指南都推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病患者控制高血糖的基础治疗药物。但是随着对各种新型降糖药和二甲双胍的大量研究和使用，对2 型糖尿病患者降糖药物的推荐有了更多的证据，对二甲双胍的使用证据也日益丰富；2 型糖尿病患者的降糖药物到底怎么选择：是选择二甲双胍，还是新型降糖药物？为此《二甲双胍临床应用专家共识（2023 年版）》在 2018 版的基础上进行了更新，为糖尿病患者选择降糖方案，为大家更好的使用二甲双胍，给出了更好的建议。

一、2 型糖尿病患者的降糖药怎么选？

（一）、2023年的专家共识建议：二甲双胍是控制高血糖的基础治疗药物，在无胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)心肾保护强适应症的情况下，建议二甲双胍作为2型糖尿病的首选一线降糖药物并一直保留在治疗方案中。

这是什么意思呢？

先看看2018年专家共识的推荐：如无禁忌症和不耐受，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。很明显，2023的专家共识设置了一个前提，就是没有胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)的心肾保护强适应症的前提下，二甲双胍作为2型糖尿病的首选一线降糖药物并一直保留在治疗方案中。

那么胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)的心肾保护强适应症又是哪些呢？

2型糖尿病（T2DM）患者经常并发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD），而且并发的心肾疾病又是2型糖尿病（T2DM）患者主要的致残和致死原因。因此，在选择降糖药时要优先选择那些对心血管和肾脏有保护的药物；

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的强适应症包括：

1、2型糖尿病合并心血管疾病或心血管疾病高风险的患者：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可以降低心血管事件的发生风险。

2、伴有慢性肾脏疾病的2型糖尿病：研究显示，在伴有慢性肾脏疾病的2型糖尿病患者中，GLP-1RA还可以提供肾脏保护作用，降低尿蛋白、减少肾功能恶化。

3、肥胖或需要体重管理的患者：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）具有减轻体重的效果，因此被用于肥胖或需要体重管理的2型糖尿病患者。

SGLT2i（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）的强适应症包括：

1、2型糖尿病合并心血管疾病或心血管疾病高风险的患者：SGLT2i，可降低心血管事件的风险。2、2型糖尿病合并慢性肾损害：SGLT2i可降低尿蛋白，保护肾脏；3、2型糖尿病合并心衰患者：SGLT2i，可改善心衰的病情并减少住院风险。

也就是对2型糖尿病患者，如果没有合并心血管疾病或心血管疾病高风险的患者（比如冠心病、心衰），没有合并慢性肾病的患者，指南还是建议二甲双胍作为2型糖尿病的首选一线降糖药物并一直保留在治疗方案中。如果合并上述疾病则建议：

1）、2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险极高危的患者建议优先选择具有心血管获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）；

2）、2型糖尿病（T2DM）合并心衰的患者建议优先选择SGLT2i；

3）、2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾病（CKD）患者建议优先选择SGLT2i，若不能使用SGLT2i，建议优先选择具有肾脏获益证据的GLP-1RA。

此外，在T2DM合并动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、心衰（HF）或慢性肾病（CKD）的患者中，还需全面管理好其他心血管危险因素，包括生活方式干预、降压、调脂、抗血小板治疗等，同时应特别注意防范低血糖。

（二）、2023年的专家共识建议：因改善心肾临床结局需要优先使用GLP-1RA或(和)SGLT2i治疗时，二甲双胍可作为联合治疗方案首选的降糖药物；

对于2 型糖尿病合并ASCVD或心血管高风险、心力衰竭（HF）或慢性肾病患者，要按上面的推荐原则优先使用GLP-1RA或(和)SGLT2i，这样可以获得心血管和肾脏获益；同时，如果没有禁忌症或不耐受，二甲双胍可作为联合降糖的首选药物，并一直保留在治疗方案中；

对比2018年和2023年的专家共识：2023年的专家共识对2型糖尿病患者区分了心肾高风险人群，不再“一刀切”对所有2型糖尿病推荐二甲双胍为首选用药，对没有心肾高风险的2型糖尿病患者，依然推荐首选二甲双胍；对伴有心肾高风险的2型糖尿病患者推荐优先选择GLP-1RA或SGLT2i；但是在优先选择GLP-1RA或SGLT2i的情况下，推荐二甲双胍作为联合用药的首选。因为二甲双胍具有心血管保护作用，可减少超重或肥胖的新诊断 2 型糖尿病患者发生心血管疾病的风险，也可减少已存在心血管疾病的 2 型糖尿病患者再发心血管疾病的风险； 对于2 型糖尿病合并ASCVD或心血管高风险、心力衰竭（HF）或慢性肾病患者，推荐：二甲双胍与具有心血管和肾脏保护的 GLP-1RA 或 SGLT2i 联合治疗，有助于血糖控制达标和降低心血管疾病发生的风险。

（三）、2023年的专家共识建议：二甲双胍适用于体重正常、超重或肥胖的2型糖尿病患者，其疗效和不良反应与体重指数无关。

2018年的专家共识是这么推荐的：二甲双胍是超重或肥胖2型糖尿病患者首选用药，同样适用于体重正常患者，疗效和不良反应与体重指数(BMI)无关。

新旧指南都指出：二甲双胍的疗效疗效与不良反应和体重指数(BMI)无关，只是旧的指南强调二甲双胍是超重或肥胖2型糖尿病患者首选，新指南则指出：二甲双胍适用于体重正、超重或肥胖的2型糖尿病患者；对于体重低于正常的患者，新旧指南都没有推荐。

（四）二甲双胍对2型糖尿病的预防：

2023年的专家共识指出：二甲双胍可有效降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险。

2018年的专家共识说的是：二甲双胍有效降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病风险，目前中国尚未批准用于预防糖尿病。2023的专家共识，并未强调“目前中国尚未批准用于预防糖尿病”；对于糖尿病高危人群、又具有较高健康需求的成人，可应用二甲双胍预防2型糖尿病。

国内外很多权威指南和研究都推荐：成人糖尿病前期患者，可使用二甲双胍联合生活方式干预，以降低糖尿病发生风险。

2023年美国糖尿病学会（ADA）指南推荐：成人糖尿病前期患者应考虑使用二甲双胍预防T2DM，尤其是年龄25~59岁、体重指数≥35 kg/m2、空腹血糖≥6.1 mmol/L、HbA1c≥6.0%的成人及既往有妊娠期糖尿病的女性。

2023年7月，中国发表在知名期刊《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》杂志上的相关研究也显示：二甲双胍联合生活方式干预能够更有效地预防中国糖尿病前期人群进展为糖尿病，带来多重获益的同时，安全性和耐受性良好；联合二甲双胍’进一步提高了单纯生活方式干预的有效性，而且年龄较小、合并肥胖和高血压的糖尿病前期人群可能获益更多。

二、二甲双胍的降糖效果如何？如何使用二甲双胍？

2023专家共识提出：二甲双胍单药治疗可使 HbA1c 下降 1.0% ~ 1.5%；在二甲双胍最大耐受剂量基础上早期联合二肽基肽酶4抑制剂 (DPP4i)治疗，可更有效地改善长期血糖控制。二甲双胍与胰岛素联合可以减少胰岛素用量并降低胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖风险；如果血糖控制不满意，二甲双胍可与其他任何降糖药物联合治疗，以进一步改善血糖控制。

关于二甲双胍如何使用以及使用剂量是多少，2023年和2018年的专家共识没有区别：二甲双胍可在进餐时服用或餐后立即服用，剂量调整原则为小剂量开始，逐渐增加剂量。二甲双胍最小起效剂量为 500 mg/d，因此最小推荐剂量是500 mg/d；二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应，如果患者能够耐受，没有明显胃肠道不良反应，建议可逐渐增加剂量到血糖控制良好，或增加到2000 mg/d的最佳有效剂量 ；成人最大推荐剂量是 2550 mg/d。

三、二甲双胍伤肝？伤肾吗？肝肾功能不全者可以使用二甲双胍吗？

（1）肾功能不全

二甲双胍虽然是以原形从肾脏排泄，但二甲双胍本身对肾功能没有不良影响；但肾功能不全时，影响二甲双胍的排泄，同时发生乳酸酸中毒的风险也增加。

老年人或肾功能不全的 2 型糖尿病患者应在用药前需要检查肾功能，并根据 eGFR 水平来决定是否使用或使用大剂量的二甲双胍；2023年的专家共识是这么建议的：

如果 eGFR ≥ 45 ml/(min·1.73 m2 )的患者：按正常剂量使用二甲双胍；

如果eGFR

如果eGFR

对于正在使用二甲双胍治疗的患者，也需要定期检查肾功能（每3~6个月1次，至少每年 1 次），并根据 eGFR 水平调整二甲双胍的剂量；

当患者在接受造影检查前和检查时，以及接受麻醉/手术时建议停用二甲双胍，检查后和术后至少 48 h ，在复查肾功能无恶化后可重新开始治疗。

（2）肝功能不全

二甲双胍主要以原形通过肾脏排泄，不经过肝脏代谢，对肝功能几乎无损害；但是肝功能严重受损时，会明显限制乳酸的清除能力。所以专家共识建议：当血清转氨酶超过正常上限 3 倍以上时，应避免使用二甲双胍；

四、二甲双胍的禁忌症有哪些？

（1）对二甲双胍或其中的辅料过敏者；

（2）严重的肾功能不全；或可能导致肾功能不全的的急性病情，如脱水、严重感染、休克等；

（3）可造成急性或长期慢性组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死或休克；

（4）严重感染，或较严重的外伤、外科大手术，临床有低血压和缺氧状态等；

（5）任何急性代谢性酸中毒，包括酮症酸中毒、乳酸酸中毒；

（6）严重肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒者；

（8）二甲双胍会导致维生素 B12、叶酸吸收不良，当维生素 B12、叶酸缺乏未得到纠正时禁用；

五、二甲双胍的不良反应有哪些？

（1）胃肠道反应

胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，多发生于服药的早期，随着治疗时间的延长，大多数患者可逐渐好转，不良反应包括：影响食欲、上腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状；从小剂量开始给药，逐渐增加剂量或者改用肠溶片或缓释片可减少胃肠道的不良反应，提高耐受性，增加患者的依从性。

（2）乳酸酸中毒

严重肝肾功能不全或严重的急慢性组织缺氧时，或服药期间饮酒，二甲双胍都有可能增加乳酸酸中毒发生风险。但是在掌握好禁忌症的前提下，长期使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险。

（3）维生素 B12缺乏

长期使用二甲双胍与维生素 B12水平的下降有关。建议维生素 B12摄入或吸收不足的患者每年监测 1 次血清维生素 B12水平。

特殊人群如何用药？

（1）妊娠期：对计划怀孕和已经怀孕的2型糖尿病患者，降糖药物首选胰岛素。

我国尚未批准二甲双胍在孕妇中应用。

（2）哺乳期：二甲双胍可通过乳汁排泄，不推荐二甲双胍在哺乳期间使用，必须在哺乳结束后使用。

（3）青少年儿童：二甲双胍不推荐用于 10 岁以下的儿童；但可用于10 岁及以上儿童和青少年 2 型糖尿病的患者，每日最高剂量不超过 2000 mg，。

（4）老年人：在成人，使用二甲双胍没有年龄限制，但使用前建议检查肾功能和肾小球滤过率；

（5）1- 型糖尿病能不能使用二甲双胍？

我国尚未批准二甲双胍用于1 型糖尿病治疗，但对于 10 岁以上的超重或肥胖 1 型糖尿病患者可以在知情同意情况下酌情使用。

（6）肝肾功能严重不全的患者：二甲双胍本身对肝肾功能没有影响，但是严重肝肾功能不全时禁止使用；

六、二甲双胍除降糖之外的其他可能作用

包括：可降低体重、改善胰岛素抵抗、有心血管保护作用、对调节血脂水平有帮助、对多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗有益、可降低肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生风险；现有研究表明，糖尿病伴新冠感染的患者，服用二甲双胍具有潜在的获益，包括降低重症和死亡风险等。