真实世界研究如何应用于中药研发？人用经验可节约中药临床试验时间、提升效率

每经记者：陈星 每经编辑：杨夏

在近日进行的第二届博鳌国际药械真实世界研究大会上，中药如何开展真实世界研究、真实世界研究经验如何助力中药新药研发和推动中药注册审评进步成为探讨的重要话题之一。

早在2019年10月，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》发布，首次提出了要“构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”。2020年12月25日发布的《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》中再次强调，“按照中药特点、研发规律和实际，构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系”。

在会议上，中药产品在研发、注册审评过程中如何更好利用人用经验，人用经验数据如何设计、收集和有效科学利用等问题等到充分探讨。

中药研发、注册审评应注重人用经验探索

“真实世界研究可以在多个重点领域进行探索，例如儿童药、罕见病用药以及中药领域。以中药为例，将真实世界研究跟随机对照研究相结合，探索出一套适宜于中药的评价体系和方法，以支持监管决策。”在10月31日至11月1日举办的第二届博鳌国际药械真实世界研究大会上，中国国家药品监督管理局药品审评中心副主任杨志敏表示。

在31日下午的真实世界数据研究与中医药监管分论坛上，中药审评审批改革变化、如何开展真实世界研究、应用前景及挑战等话题得到了更详细的探讨。

国家药品监督管理局药品审评中心中药民族药临床部主审审评员周贝谈到，目前的中药审评中，面临“中药质量控制唯成分论、中药疗效评价以西律中、构建符合中医药特点的疗效评价体系”等诸多课题。

周贝讲解“三结合”评审体系 图片来源：每经记者 陈星 摄

而按照中药特点、研发规律和实际，加快构建中医药理论、人用经验和临床经验相结合的中药注册审评证据体系；加强对人用经验的规范收集整理；积极探索建立中药真实世界研究证据体系等，均属于改革完善中药注册管理，健全符合中药特点的审评审批体系的重要举措。

周贝，化学药物研发简单来说是一种从实验室到临床、从动物到人体的研究过程。而反观中药自身特点，它是在漫长的诊疗实践过程当中不断抽提、修正、完善和发展。因此中药具有非常丰富的人用经验，因此中药新药研发也应当尊重这一规律。在构建符合中药特点的审评标准体系过程中，监管创造性地提出要建立中医理论、人用经验和临床试验相结合的注册审评体系。

“在大量临床实践中，中药会得到一个相对固定的处方。通过固定处方、制剂，选择特征相对固定人群，采用固定剂量和固定疗程再积累更多临床获益数据，同时基于科学方法对数据进行分析挖掘，相当于探索出了一个中药复方制剂在临床实践中的疗效特点和临床获益过程。在这个临床诊疗实践中，确定了它的药学制备工艺，加上对人用经验的科学利用，同时进行以注册为目的的确证性临床试验，就构成了中药产品的证据链，回答了药物上市所需要回答的关键问题。”周贝表示。

她还谈到，一个来源于人用经验的制剂或中药方，以“三结合”的方式确定更加符合中药临床实践特点的研发路径，会大大降低研发成本，提高研发效率。

但周贝同时强调，无论是常规研发路径还是“三结合”研发路径，确证性临床研究都不能豁免。同时无论是化药、生物药还是中药，始终都应该以临床价值为导向研发具有临床价值的药物。

2022年4月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则。这个指导原则中，首先明确了用于中药研发的人用经验概念，并对不同注册分类以及人用经验研究的不同程度给出七条研发策略。

中药人用经验利用还需落实更多技术细节

虽然政策和监管在中药基于人用经验研究的方面进行了一系列实践和指导，但在“三结合”标准践行过程中，也出现了一些现实问题。

例如，临床诊疗专家在诊疗实践之外，没有过多精力关注或针对一个制剂针对性地设计和收集人用经验数据，导致大量数据目前还不能够被用到药物研发中。而在执行层面，虽然目前已经有较多政策法规出台，但单一靠药审中心的专家进行培训和宣讲还远不能满足业界需求。因此，如何进一步完善政策指导和技术细节还需要一定时间。

中国中医科学院临床药理研究所副所长高蕊也提到，在“三结合”体系出台后，中医药人用经验受到了极大关注。但高蕊同样认为，虽然有较多指导原则落地，但有太多技术细节还需要探索和落地。

高蕊提到一点，即指导原则明确指出，如II期临床试验的数据可以从人用经验中获得，将大大节省后期临床试验的时间、提升效率，为后期临床提供较好支撑。而后续临床试验也要基于前期获得的人用经验整理。

她，此前基于行业重大问题曾发起过关于中医药产品的真实世界研究，在过程中就发现仍有许多细节问题需要完善。如从原数据到中间抽取、中间库建立、分析库建立再到导出数据验证等一系列工作都需要团队和专业人员支持。如何进行管理文件留档、依据的真实世界研究的核查标准等都需要进一步厘清。

北京中医药大学国际循证中医药研究院执行院长刘建平在会上谈到了中成药二次研发和上市后的评价方法和案例。

他表示，中药特色显著，因此更要到临床一线去了解复方中药制剂用在什么病人身上、有什么特点，跟现有西医常规治疗相比有什么优势和特色。“没有一个方或者药物能够通治所有疾病，所以一定要明确这个品种实际能够解决什么样的临床问题，到底在临床中填补了什么样的空白或还有什么不能满足的空白”。

“中药的相关临床问题特别多，比如复方、中成药、提取制剂，还有一些外用药和非药物疗法，实际上可以提出很多问题。但如何将这些问题结构化，然后进行精准的临床定位，这需要方法学家、临床学家、西医、中医和患者共同决定”，刘建平认为。

伦敦国王学院整合中医药中心主任徐启河最后强调，真实世界的研究非常重要，但其始终不能取代随机对照试验。后者向真实世界研究不断借鉴后，使得现有的随机对照试验设计更务实、包容、精准和创新。