诺奖得主创立，这种癌症免疫疗法有望比肩PD-1 | 独家专访

▎药明康德内容团队编辑

在药明康德刚刚结束的“BOLD：创新引领，勇赴未来”系列第4期活动——科学转化专场中邀请到生物医药生态圈30位重磅嘉宾分享其对产业发展的看法，这包括大型药企研发掌门、富有成果转化经验的顶尖科学家、与学术界有着密切渊源且新近收获大额融资的全球新锐。

药明康德内容团队将与读者分享与其中几位重磅嘉宾所进行的访谈，以更进一步带领读者深入了解这些耕耘在产业前沿创新者对临床药物开发、产业与学术生态圈合作的细致洞见。如欲聆听BOLD系列完整访谈，请扫码文末二维码报名参加。

药明康德内容部：请您介绍一下自己，包括姓名、头衔以及贵公司或组织名称。

Jim Broderick博士：我叫Jim Broderick。我是Palleon Pharmaceuticals的首席执行官兼创始人。

药明康德内容部：与大学和研究机构的合作关系在塑造贵公司的技术方法方面发挥了什么作用？

Jim Broderick博士：与大学的合作从一开始就发挥了巨大作用。从药物开发的角度来看，我们正在开拓一个尚未被充分开发的全新领域。因此在早期，我们与来自世界各地的一系列大学实验室建立了合作关系。我的科学联合创始人Carolyn Bertozzi博士来自斯坦福大学，另一位科学联合创始人Paul Crocker博士来自苏格兰邓迪大学（University of Dundee）。

公司确实是我们三个人创办的，但我们也与许多其他大学进行了合作。由于这个领域非常新，我们需要从不同地方获得其他专业知识。因此，我们与美国和欧洲的许多不同大学合作。比如美国的Scripps研究所、洛克菲勒大学（The Rockefeller University）。我们还与瑞士巴塞尔大学（University of Basel）、伯尔尼大学（University of Bern）、伦敦国王学院（King's College London）合作。最近，我们还与日本的一个小组进行了交流。

在早期，真正从全球专家那里获得科学知识是关键。现在，我们已经进入临床阶段，我们正在进行一些转变，开始与大学医院合作。我们与麻省总医院开展了一些出色的合作，此外还与高威大学（University of Galway）的一个小组开展了其他一些实验。是的，从一开始，我们就与多所大学开展了许多合作。

药明康德内容部：对您而言何谓有意义、具差异化与变革性的疗法？哪些指标或结果能够来定义这些疗法？

Jim Broderick博士：我们的主要项目和大部分产品管线都集中在肿瘤领域。在我看来，肿瘤学的关键指标是治愈，以及提高治愈率。因此，在肿瘤学领域有很多方法都能带来病情缓解，减缓病程，但最终对治愈患者的比例没有影响。免疫疗法有望提高治愈率。例如，抗PD-1/PD-L1轴实际上有助于改变生存曲线。对我来说，这就是有意义的基本定义。你能改变生存曲线并提高治愈率吗？除此以外，其他都不重要，这就是我们的目标。

药明康德内容部：能请您谈谈目前取得了哪些进展吗？还有什么障碍或转化壁垒需要克服？下一个里程碑又是什么？

Jim Broderick博士：我们正在创建一个全新的以糖生物学，特别是糖免疫学为目标的药物领域。从一开始我们就面临着障碍。首先，我们必须了解生物学和最佳靶点是什么。由于糖生物学表现不同，我们需要一种新的药物模式，我们已经尝试了多种不同的方法。

在早期，我们的首席科学官Peng Li博士尝试了许多不同的方法来针对这种生物学特性。这是早期的一个巨大障碍。我们还必须找出测量这种生物学特性的工具。这不像HER2诊断或PD-L1诊断那样简单，可以使用传统的免疫组化抗体试剂。我们必须创造一类全新的基于亲和性的试剂。有了这些试剂，我们才能识别出真正具有这种生物学特性的患者。这是两个巨大的技术障碍。

还有另一个主要的技术障碍。我们意识到，这个生物学新领域的最佳药物模式是基于酶的药物。而酶是一类古老的药物。早在上世纪90年代，酶替代疗法就已启动，用于治疗先天性缺乏某些酶的患者。酶类药物是一类古老的药物，但这一领域已经有点停滞不前了。但从制造的角度来看，酶比抗体更难制造。因此，我们必须克服许多可制造性方面的障碍。

当然，下一个障碍是进入临床，证明疗法的安全性和机制。我们也已经完成了这些工作。我们的首批药物大约在一年半前进入临床。我们已经通过了安全性验证。2023年4月，我们在AACR会议上展示了我们的安全性和机制证明数据。一路走来，我们已经克服了很多障碍。当然，随着时间的推移，我们还会继续解决新的障碍。

我们的下一个里程碑是，现在我们已经通过了安全性和机制验证，我们计划把我们的主要项目推进到2期临床研究。然后是下一代药物。我们已经与中国的一家集团建立了合作关系，该集团将帮助我们开发两种药物，以换取在中国的权益。因此，我们有望在未来一两年内推出第二和第三种肿瘤药物。此外，我们还在开发一些聚焦于自身免疫的药物。

药明康德内容部：未来五年，您希望在自己的领域看到什么？

Jim Broderick博士：在肿瘤学领域，我们的核心任务是提高治愈率。在这个领域，尽管在过去几十年里我们在生物技术领域取得了长足进步，但残酷的现实是，大多数患者最终对治疗没有反应。他们或许有临时的解决方案，但大多数患者最终对治疗没有反应，并死于疾病。因此，提高治愈率是我们的终极目标。我们认为，免疫疗法可能是实现这一目标的最佳途径。第一代免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法已经证明了这一点。现在的问题是，下一个能产生这种效果的大浪潮是什么？我们认为糖生物学，即整个糖免疫轴，有可能像第一代免疫疗法一样对患者产生巨大影响。

▲Palleon公司的肿瘤领域管线（图片来源：Palleon公司官网）

药明康德内容部：您认为将科学转化为疗法的首要挑战是什么？在您看来有哪些潜在的解决方案？

Jim Broderick博士：科学方面存在问题或挑战。业务方面也有挑战。两者都很重要。在科学方面，关键要素之一是临床开发和选择正确的临床策略。没有一种药物能治愈所有人。因此，了解哪些患者最有可能产生反应是非常重要的。如果能做到这一点，就能缩小试验规模，提高精确度。因此，这一点非常重要，要在临床开发早期就对患者进行筛选。

从一开始，即使是在发现阶段，也要有一种思考临床的心态，以及我们可以在早期临床开发中衡量的东西，以建立信心或导致战略的转折。所有这些都需要整合到有效的临床开发战略中。因此，制定正确的临床战略非常重要。

另一个非常重要的挑战是为漫长的产品开发周期提供资金。从初创到获得批准需要很多年，这是一个资本密集型行业。你需要发现业务。临床开发成本极高。我们喜欢用“高内涵临床开发”来形容它，它甚至更加昂贵，因为你需要进行大量的药效动力学监测和成像检测。

所有这些组成部分都非常昂贵，而确保公司有足够的资金始终是一项挑战，因为金融市场的发展周期可能与公司的需求不同。因此，如何为公司提供长期融资也是一项重要挑战。我认为，我们要做的是：我们需要积极、主动参与的投资者，但与大公司合作也是成功的关键，尤其是在像现在这样的经济下行周期。

药明康德内容部：随着科学技术的飞速发展，您如何畅想将科学转化为有意义的疗法的未来？我们如何才能更快地从实验室阶段进入到临床应用阶段？

Jim Broderick博士：加快进程是一个具有挑战性的问题，但我想说的是，作为一门学科，在研发早期融入临床思维对于在最终进入临床时奠定正确的基础非常重要。因此，这就需要确保我们已经考虑过监测药物活性的工具、选择合适患者参与临床试验的工具、能够帮助确保使用正确剂量水平和给药频率的工具。

这种思维方式需要尽早融入整个过程，这样当药物进入临床时，你就能在所开发工具的引导下使用所有数据和信息，以确保做出正确的决策，因为随着药物开发越来越接近终点，成本也会越来越高。你要确保你所下的决定，尤其是后期阶段的决定，是尽可能明智的。我认为，这需要形成层从一开始就这样思考的纪律。

药明康德内容部：您所在领域的研发效率和生产力如何？我们能否做得更好？

Jim Broderick博士：提高资本效率和生产力的方法有很多。第一步是选择正确的靶标，即新靶标。我认为，拥有可证明与人类转化相关的靶点是非常非常重要的。你要确保你的选择是正确的。基因组学让我们对此有了更清晰的认识，哪些是重要的蛋白质靶点。我们的领域，即糖生物学领域，在某种程度上独立于基因组世界。因此，我们必须确保有其他方法来衡量与人类转化的相关性，这点我们已经做到了。但是还有一点非常非常重要，要确保你处于正确的领域。

▲Palleon公司的炎症疾病领域管线（图片来源：Palleon公司官网）

从运营的角度来看，生物技术公司需要在药物发现方面有一个精简的成本结构。你不会通过A轮融资就建立一个帝国。我们要确保我们聘用的是多面手，并且大量聘请顾问。在这一领域，你可以通过咨询获得很多专业知识，而不是全职工作。你可以保持较低的成本结构，这一点非常重要。最后，当公司将产品推向临床时，明智的临床开发、注重临床试验患者的选择，所有这些都能减少显示临床效益所需的患者数量，这些需要整合起来，以提高资本效率和生产力。

药明康德内容部：我们在哪些方面有机会降低成本曲线，从而更好地造福患者？

Jim Broderick博士：降低成本曲线是一项艰巨的任务，因为我们讨论的是一项非常耗时耗资的业务。但作为一门学科，我们要始终专注于我刚才提到的事情：即选择正确的靶标，尽可能精简药物发现业务，并在所有项目中整合明智的临床开发策略。我认为，所有这些做法都能降低开发成本。

药明康德内容部：能否请您详细介绍一下贵公司治疗方法的科学基础？

Jim Broderick博士：Palleon的创立是基于最近的诺贝尔奖获得者Carolyn Bertozzi博士对糖类作用的研究发现。这些糖是包裹在所有细胞外的复杂糖结构。它们在疾病中发挥着作用，尤其是在疾病的免疫功能失调中。事实证明，这种生物学特性对包括癌症和自身免疫性疾病在内的一系列疾病有着深远的影响。Palleon公司是针对Bertozzi博士所揭示的这一生物学全新领域开发药物的领军企业。

那么，糖生物学究竟是怎么回事呢？传统观点认为，免疫系统是由细胞因子或其他细胞上的受体等传感蛋白调节的。在我看来，这导致了药物研发的巨大成功。细胞因子，比如TNF（肿瘤坏死因子），是一种促炎细胞因子，引领了药物开发的巨大领域。肿瘤坏死因子抑制剂对自身免疫性疾病患者产生了深远的影响。PD-1/PD-L1通路，这是免疫细胞与靶细胞之间的蛋白质相互作用，也是一个巨大的研发领域。

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但这一新发现表明，影响免疫系统的不仅仅是蛋白质。影响免疫系统的还有这些聚糖。Carolyn Bertozzi博士所开发的化学研究手段最终为她赢得了诺贝尔奖，让人们第一次从功能角度了解了这些被称为聚糖的结构。最终，她证明了这些聚糖也能影响免疫系统。

在某些疾病中，一些无人研究的聚糖会导致免疫功能失调。在癌症中，我们有一种聚糖模式叫做“高唾液酸化”。这是一种高密度的唾液酸，也是Carolyn Bertozzi博士发现的一种模式，它为癌症提供了一种伪装，从而阻止免疫系统的监测。因此，简而言之，整个免疫调节轴都是由聚糖驱动的，而人们甚至都不知道它的存在。基因组工具检测不到聚糖，这就是它被遗漏的主要原因。Bertozzi博士的工具真正点亮了这个领域。

既然我们已经认识到这是一个新的领域，那么这就是一个新的机会，可以让我们去攻克癌症和自身免疫性疾病等重大疾病。问题是如何做到这一点？这里的问题是，糖生物学的行为与我们通常靶向的蛋白质-蛋白质相互作用不同。蛋白质与蛋白质之间的相互作用是一对一的锁钥式相互作用。而聚糖更像是魔术贴。有多种受体将它们结合在一起。蛋白质有很多很多不同的结构...它们结合在一起的相互作用很微弱，所以这是一个多对多的系统，就像魔术贴一样，有许多微弱的结合事件。

这是糖生物学的特点。传统方法无法轻易锁定靶标，传统方法也很难检测到它们。因此，一旦我们了解了这个新的机会空间——它类似于PD-1/PD-L1通路，但这是它的糖生物学版本，我们必须开发工具，使其可成药，同时检测出携带这一特性的患者。

这就是Palleon所建立的平台，我们的EAGLE平台，这些药物基本上可以干扰这些类似于魔术贴的相互作用，我们称之为EAGLE。HYDRA是我们检测具有这种生物学特性的患者的平台。顺便说一句，当我们开发HYDRA时，我们意识到在某些肿瘤类型中，大多数患者都具有这种糖介导的免疫抑制特征。因此，这并不是一个罕见的领域。这是一个非常普遍的现象，这也是我们认为它有可能带来变革的原因。

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