兰州大学舒兴中教授课题组：镍催化苄基特戊酸酯与氯锗烷的C−Ge偶联反应

有机锗化合物在合成化学、药物化学以及材料科学等众多领域具有重要的潜在应用价值（图1）。烷基锗的合成通常依赖于“氯锗烷与烷基金属试剂（alkyl-Li/MgX）”和“锗金属试剂（R3GeLi）与烷基亲电试剂”的亲核取代反应。而上述方法中强碱性金属试剂的制备、储存以及官能团兼容性等问题往往使其应用受限。近些年，烷基锗的催化合成方法学研究取得了重要进展，但主要局限于R3GeH, R3Ge-GeR3及 R3GeCOOH等锗试剂与烯烃的锗化反应。

图1.医药、农药以及材料科学领域中代表性的有机锗化合物

过渡金属催化C-Ge交叉偶联反应是一种极具潜力的烷基锗合成新方法。2019年，Oestreich课题组报道了镍催化R3GeZnCl•2LiCl金属试剂与溴代烷烃的C-Ge偶联反应。2021年，舒兴中课题组首次实现了R3Ge-Cl与芳基/烯基亲电试剂的还原交叉偶联反应；随后，他们又发展了R3Ge-Cl与溴代烷烃的Csp3-Ge偶联反应，实现了基础氯锗烷原料到复杂烷基锗化合物的高官能团兼容性合成。尽管该领域取得了上述突破性进展，但其目前仍处于十分初级的研究阶段，仅有上述有限报道且都局限于卤代烃（类卤代烃）类偶联试剂（图2a，path a）。因此，探索来源广泛、低毒稳定的偶联剂用于实现C-Ge键的构筑，对推动有机锗化学的发展意义重大。

图2.特戊酸苄酯的脱氧C-Ge偶联反应

醇类化合物广泛存在，其乙酸酯、特戊酸酯等羧酸酯类衍生物是一类理想的偶联剂。相较于卤代烃，这些偶联剂更易获得，具有低毒性、低成本、稳定易得等诸多优点。然而，由于脂肪族C-O键裂解的高活化势垒（例如，BDEs: Bn–Br 248 kJ/mol；Bn-OPiv 293 kJ/mol）以及多重C-O键的选择性问题，其偶联反应研究极具挑战；现有工作主要集中于C-C键的构筑，以及极少数羧酸苄酯与R3Si-Bpin/SiR3试剂的C-Si偶联，而其C-Ge偶联反应仍然未知（图2a，path b）。

近日，兰州大学舒兴中教授课题组报道了一则镍催化特戊酸苄酯与氯锗烷的还原交叉偶联反应，实现了首例惰性C-O键切断的C-Ge偶联（图2b）。该方法具有广泛的底物范围和优异的官能团兼容性，1o、2o、3o特戊酸苄酯均可以高效转化，能兼容酯基、酰胺、氰基、磺酰基、酮羰基、硅/硼等酸碱性条件敏感官能团，为烷基锗的合成提供了一条高效、简便的途径。

作者以特戊酸苄酯1a与三甲基氯锗烷2a作为模板底物，对反应进行条件优化。当以Ni(dppf)Cl2作为催化剂，4, 4’-二甲氧基2, 2’-联吡啶（L1）作为配体，Mn粉作为还原剂，CsBr作为添加剂，DMA作为溶剂，45℃反应48 h，反应能够以64%的分离产率得到苄基三甲基锗3a。在最优反应条件下，作者对羧酸苄酯的底物范围和官能团兼容性进行了考察。如图3所示，该反应具有优异的官能团兼容性，能兼容各种含供、吸电子基团以及杂环砌块的特戊酸苄酯，以及一些对酸碱性条件敏感官能团，如：酯基（3b）、硅/硼（3m,3n）、酰胺（3p）、磺酰基（3q）、酮羰基（3r）、氰基（3s）等；在标准条件下，2o甚至是3o特戊酸酯与Me3Ge-Cl反应，也均能以良好的反应收率获得相应的苄基锗化合物。

图3.特戊酸苄酯、氯锗烷的底物范围及官能团兼容性

除了对上述特戊酸苄酯进行考察以外，作者也对各类型的氯锗烷底物进行了拓展（图3）。在该镍催化体系中，无论是三甲基、三乙基、三丁基等各类烷基取代的氯锗烷，还是苯基二甲基、二苯基甲基、三苯基等芳代氯锗烷，其均能很好的参与反应，以中等偏上的收率得到相应的烷基锗化合物。

为了展示该偶联反应的潜在合成应用价值，作者利用其发展的方法对雌酚酮、石胆酸以及生育酚等一些生物活性大分子进行了后续锗化修饰，如图4a所示，PhMe2Ge-Cl与雌酚酮类甾体化合物衍生的羧酸苄酯反应，能够以82%的收率得到目标化合物7，其克级规模反应最终也有73%的分离产率。为了进一步展示该反应的合成价值，作者又将反应得到苄基锗化合物3j进行了后续衍生化反应（图4b），其在不同反应条件下，分别得到溴代产物10、自由基加成产物11以及偶联产物12。

图4.苄基锗烷的合成应用

最后，作者通过化学计量实验，对反应机理进行了研究。研究结果表明：在该反应过程中，特戊酸苄酯优先对Ni(0)进行氧化加成，后再与氯锗烷进行反应。作者基于相关文献报道及其研究基础，提出了如图5所示的催化循环机理图。

图5.特戊酸苄酯与氯锗烷的C-Ge偶联机理图

综上所述，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室舒兴中教授课题组发展了镍催化的特戊酸苄酯与氯锗烷的Csp3-Ge偶联反应，首次实现了惰性C-O化合物的脱氧C-Ge偶联，该研究工作将为功能性烷基锗化合物的合成提供新的思路。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。硕士研究生游明祥为文章的第一作者，舒兴中教授为通讯作者。详细内容见：Ming-Xiang You, Pei-Feng Su, Ze-Hui She, Xing-Zhong Shu. Nickel-catalyzed cross-electrophile C-Ge coupling of benzyl pivalates and chlorogermanes. Sci China Chem, 2023, 66, doi：10.1007/s11426-023-1768-3。本文将收录于2023 Emerging Investigator Issue。

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