肺凡篇章 | LIBRETTO-431：塞普替尼引领RET融合NSCLC一线治疗新标准

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前言

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于2023年10月20日在西班牙马德里盛大召开。会上报告了全球首个高选择性RET抑制剂睿妥（塞普替尼）全球III期研究LIBRETTO-431中期疗效分析结果。结果显示，塞普替尼一线治疗可显著改善RET融合阳性NSCLC患者无进展生存，疾病进展或死亡风险降低54%，该结果在《新英格兰医学杂志》同步发表。

研究背景

临床中，大约1%~3%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在RET基因融合。中国肺癌患者基数庞大，有相当数量的此类患者。近年来，新型ATP竞争性、高选择性的RET激酶小分子抑制剂塞普替尼为患者提供了新的治疗选择。全球多中心1/2期LIBRETTO-001试验已证实，塞普替尼用于RET融合阳性NSCLC具有良好的抗肿瘤活性、颅内活性和安全性。基于LIBRETTO-001和LIBRETTO-321研究数据，塞普替尼已获NMPA批准用于局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

根据KEYNOTE-189研究的结果，帕博利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞已成为无EGFR或ALK改变的晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗方法之一。为进一步探讨对于晚期RET融合阳性NSCLC患者，一线治疗是否考虑使用塞普替尼作为标准治疗，LIBRETTO-431研究应运而生。这是一项开放标签、随机对照的III期研究，旨在对比塞普替尼单药与培美曲塞+顺铂/卡铂±PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗RET融合基因阳性晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性。

研究方法

LIBRETTO-431研究招募了之前未接受过针对转移性疾病的系统性治疗的晚期或转移性 RET 融合阳性NSCLC患者，以 2:1的比例随机接受塞普替尼或铂类药物（卡铂或顺铂）+培美曲塞（联合或不联合帕博利珠单抗）作为晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 的初始治疗。该试验的主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点包括总生存期 (OS)、总缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR) 和颅内 ORR。对于随机分配到对照组的患者，在进展时允许交叉。

研究结果

研究共入组261例RET融合NSCLC初治患者（ITT人群），其中212例患者为意向治疗-帕博利珠单抗人群（ITT–Pembrolizumab，若分配至对照组，接受化疗联合帕博利珠单抗治疗），随机分配接受塞普替尼（129例）或化疗联合帕博利珠单抗（83例）治疗。

ITT–Pembrolizumab人群中，大多数患者为女性，年龄小于65岁，从不吸烟。基线临床和人口统计学特征在两组之间普遍平衡，塞普替尼组来自东亚的患者多于对照组（58% vs 49%）。最常见的RET融合伴侣是KIF5B（45%）和CCDC6（10%）。

• 进展/死亡风险显著降低54%，无进展生存期翻倍

在ITT–Pembrolizumab人群中，塞普替尼组和化疗+帕博利珠单抗组的无进展生存期分别为24.8个月（95% CI,16.9-NE）和11.2个月（95% CI，8.8-16.8），进展/死亡风险降低54%（HR：0.46，P<0.001）。相比化免联合方案，塞普替尼显著延长PFS达13.6个月。

在预先计划的亚组分析中，在所有亚组中，塞普替尼无进展生存期均长于化免联合治疗，包括基于种族、地理区域、ECOG表现状态评分、融合伴侣（KIF5B、CCDC6或其他）、程序性死亡配体1（PD-L1）状态，以及基线时颅内疾病状况。

• 塞普替尼一线治疗强效缩瘤，持久缓解

与化疗+帕博利珠单抗相比，塞普替尼组ORR更高：84% vs 65%；塞普替尼组中位反应持续时间（DOR）为24.2个月（95% CI，17.9-NE），对照组的中位DOR为11.5个月（95%CI，9.7-23.3）。

• 塞普替尼有效延缓CNS进展

对ITT–Pembrolizumab人群中的192例患者（塞普替尼组120例，对照组72例患者）进行中枢神经系统（CNS）评估。接受塞普替尼治疗的8例患者（7%）首次发生CNS进展，而接受对照治疗的患者为13例（18%）。12个月CNS进展的累积发生率在塞普替尼组为5.5%（95% CI，2-11），对照组为20%（95%CI，11-31）。

• 基线脑转移患者，塞普替尼治疗颅内ORR高达82%

总的来说，ITT–Pembrolizumab人群中有42例（22%）在基线时被证实有脑转移，其中29例有可测量的转移（塞普替尼组17例，对照组12例）。在基线时可测量的脑转移患者中，塞普替尼组颅内ORR为82%，完全缓解（CR）率为35%；对照组颅内ORR为58%，CR率为17%。

基线伴脑转移患者接受塞普替尼治疗，CNS DOR暂未达到（95% CI 7.6, NE），对照组CNS DOR为13.4个月（95% CI 3.5,NE）。12个月时，76%的患者继续对塞普替尼治疗有反应，而对照组该比例为63%。

• 安全可控，未见新发不良事件

接受塞普替尼治疗的患者不良事件与既往研究中观察到的一致。塞普替尼组和对照组患者≥3级不良事件发生率分别为70%和57%。在接受塞普替尼治疗的患者中，有51%患者因不良事件导致剂量减少，接受对照组治疗的患者中这一比例为29%。塞普替尼组10.1%的患者因不良事件而永久停药，在对照组中，该比例为2%。

研究解读

随着药物研发不断进展，越来越多少见靶点的药物获批上市，为患者的治疗提供更多的可能。LIBRETTO-431是首个在特定基因组生物标志物的患者群体中比较靶向治疗与PD-1抑制剂+化疗的安全性和有效性的随机研究。基于该研究结果，塞普替尼也成为在新确诊的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC成人患者中，显示出在PFS上优于PD-1抑制剂+化疗的首个靶向治疗药物。

LIBRETTO-431研究结果提示，塞普替尼一线治疗RET融合NSCLC患者，PFS再创新高，长达24.8个月，疾病进展/死亡风险显著降低53.5%。基线脑转移患者颅内ORR高达82%，与既往研究结果一致，表明塞普替尼对中枢神经系统转移实现强效缓解。关于颅内进展时间的数据也表明，塞普替尼可以预防或延缓脑转移的发生。

尽管近年来针对晚期或转移性NSCLC的治疗进展迅速，但有报道称，超过40%的患者在一线治疗后没有接受治疗，这表明需要在治疗早期使用最有效的治疗方法。基于本研究中，塞普替尼治疗的无进展生存期获益，塞普替尼或可成为RET融合阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗。与此同时，塞普替尼布局RET融合NSCLC患者的全程诊疗，LIBRETTO-432研究对塞普替尼更前线的应用进行探索，旨在评价塞普替尼辅助治疗RET融合阳性NSCLC的疗效，静候后续研究结果发布。

随着精准治疗的盛行，及时、全面的基因检测显得尤为重要，能够为所有非小细胞肺癌患者初始治疗的决策提供指导。本研究结果进一步证实，在初始治疗前充分了解RET靶点状态（如 EGFR、ALK 和其他肺癌致癌驱动基因）对NSCLC患者尤为重要。

总结

与化疗+帕博利珠单抗相比，塞普替尼对晚期RET融合阳性NSCLC患者PFS的改善有显著的统计学意义和临床意义。这些数据支持在诊断时对晚期RET融合阳性NSCLC患者进行全面的基因组检测，并使用塞普替尼进行一线治疗。

专家简介

韩宝惠 二级教授

主任医师，博士生导师

• 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科 名誉主任

• 中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会 主任委员

• 亚太医学生物免疫学会肿瘤分会 主委

• 中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会 副主委

• 上海市抗癌协会 副理事长

• 上海市医学会肿瘤靶分子专委会 候任主委

• 中华肺癌学院 执行院长

• 上海市医师协会呼吸医师分会 副会长

• 上海市第二届医德楷模获得者，第四届中国健康产业创新“一等奖”，

• 中国药学会 科学技术奖“一等奖”

• 上海市领军人才，优秀学科带头人，第八届中国呼吸医师奖获得者

参考文献：

[1]Caicun Zhou，et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive NSCLC.

DOI: 10.1056/NEJMoa2309457.

From https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309457

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