安全性良好，全球首个HIV基因编辑疗法人体试验「部分数据」出炉，业内人士：有效性尚待确认

自从基因编辑技术 CRISPR 开发出来以后，其已被用于生物多样性保护、农业育种、药物研发，以及治疗遗传病（比如镰状细胞病、囊性纤维化等），如今科学家正在使用 CRISPR 技术进行新的探索——试图永久治愈艾滋病毒感染。

（来源：公司官网）

近日，在第 30 届欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）年会上，基因编辑疗法开发商 （下文简称 Excision）公布了其采用 CRISPR 多重基因编辑疗法（EBT-101）治疗 HIV 感染的首次人体试验的部分数据。

在会上报告了截至 48 周的阳性安全性和生物分布数据，在所有试验参与者中均未发现严重不良事件或剂量限制毒性，并且所有试验者的血液中均检测到了 EBT-101；此外，有四起被判定是与治疗相关的轻度不良事件，其中两起是肝脏酶升高，另外两起是疲劳及白细胞计数低，这四起轻度不良事件都在没有医疗干预的情况下得到缓解。

据了解，该临床试验（EBT-101-001 1/2期试验）是一项开放标签、多中心、单次递增剂量的研究，旨在评估 EBT-101 疗法在 9 名 HIV 携带者中的安全性、耐受性、生物分布和药效学，以及观察初步疗效。其中，第一位试验者已于一年前完成了单次静脉注射给药。

▲图｜Excision 公司首席执行官 Daniel Dornbusch（来源：公司官网）

“EBT-101 是一种基于 CRISPR 的基因编辑疗法，我们希望其能够成为一种潜在的 HIV 功能性治疗方法。我们专注于为感染性疾病患者开发基于 CRISPR 的治疗方法，共享这些初始安全性和生物分布数据对 HIV/AIDS 社区、大型传染病社区以及正在开发的其他适应症基因疗法都很重要。” 公司首席执行官 表示。

▲图｜Excision 公司临床开发高级副总裁 William Kennedy（来源：公司官网）

“确定 EBT-101 的安全性和生物分布数据是临床计划至关重要的第一步。在前三名试验者中，EBT-101 治疗没有导致严重的不良事件或剂量限制性毒性，而所有报告的不良事件都是轻微且可逆的，并且还显示出在该剂量水平下的积极生物分布。这些初步观察结果提供了重要的临床数据，支持 EBT-101-001 试验进入下一个给药队列。”Excision 公司临床开发高级副总裁 表示。

围绕 EBT-101 的临床试验，根据 的说法，鉴于这种治疗没有造成重大副作用，明年将继续进行更高剂量的治疗研究，试验者将接受 3 倍乃至 10 倍的药物剂量。具体而言，今年第四季度剂量将增加到下一个剂量水平（3.0x1012 vg/kg）并继续评估 EBT-101 在血液中的生物分布，预计将在 2024 年公布更多新的试验数据。

针对 Excision 在此次会上公布的“部分数据”，有业内人士提出质疑，目前还缺少有关治疗是否有效的数据，仅从已披露的数据来看，这种疗法是安全的，没出现重大副作用，然而却并未透露有关这种治疗效果的早期数据，让外界猜测这种疗法是否真的有效。

临床研究中的患者正在服用抗逆转录病毒药物，而计划是在基因编辑治疗后 12 周停止服用这些药物以观察病毒是否反弹（该步骤被称为“分析治疗中断”），如果病毒没有复发那就可能意味着 CRISPR 已经破坏了病毒基因。对于两名在此前已经接受治疗的患者，该公司似乎已经得到了这些数据，但 表示，“第三名患者最近才接受基因编辑治疗，该组三名患者的全部数据结果要等到 2024 年才能公布。”

▲图｜Excision 联合创始人兼首席科学顾问 Kamel Khalili（来源：公司官网）

联合创始人兼首席科学顾问、美国坦普尔大学 教授认为，“这项研究可能只是通往治愈艾滋病之路的一步，即使我们不能完全治愈艾滋病，我们也可能会大幅推迟病毒的反弹，进而让我们进入下一步的研究阶段，就像任何药物都会有第一代、第二代等的迭代一样。”

艾滋病是由艾滋病毒（HIV）感染所致，这是一种能攻击人体免疫系统的病毒，其主要攻击的 T 淋巴细胞使人体丧失免疫功能。美国疾病预防控制中心于 1981 年在 Morbidity and Mortality Weekly 期刊上首次报道了 5 例艾滋病的病例，截至目前仍未开发出可以根治艾滋病的特效药物或可用于预防艾滋病的有效疫苗。

潜伏性是对抗艾滋病毒的一大障碍，虽然抗逆转录病毒治疗可以抑制艾滋病毒以防止艾滋病的发展，但该疗法难以消灭潜伏性的艾滋病毒。 试图利用基因编辑技术来消灭病毒，并声称 EBT-101 疗法在理论上能够克服抗逆转录病毒治疗的缺陷。

据了解，EBT-101 疗法通过破坏艾滋病毒的基因组来治疗艾滋病。具体而言，其使用腺相关病毒（AAV）递送 CRISPR-Cas9 和两种引导 RNA，两种 RNA 作为指导将编辑引导到 HIV 基因组上的位点，可以同时针对 HIV 基因组中三个不同位点进行多重编辑。

▲图｜EBT-101 基因编辑疗法（来源：公司官网）

EBT-101 是全球首款基于 CRISPR 的体内基因编辑技术治疗 HIV 感染的药物，堪称是 CRISPR 基因编辑技术的一个“雄心勃勃”的临床应用。值得注意的是，在此前的临床前试验中，EBT-101 在小鼠和非人类灵长类动物中展现出长期有效性和安全性，具有治疗艾滋病的潜力，并且 EBT-101 还在今年 7 月获得 FDA 授予的“快速通道”指定。

▲图｜Excision 在研管线（来源：公司官网）

临床阶段生物技术公司 成立于 2015 年，总部位于美国加利福尼亚州旧金山，专注于开发基于 CRISPR 的基因编辑工具作为病毒感染性疾病的潜在治疗方法。现阶段，除了治疗艾滋病毒感染的先导管线 EBT-101，该公司还有 EBT-103、EBT-104、EBT-107 三条管线，分别用于治疗人类多瘤病毒、单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒感染。

参考资料：

1.https://www.technologyreview.com/2023/10/25/1082306/gene-editing-crispr-hiv-experiment/

2.https://www.biopharmadive.com/news/excision-crispr-gene-editing-in-vivo-hiv-safety/697739/

3.https://www.excision.bio/technology

4.https://www.excision.bio/team

5.https://www.excision.bio/_files/ugd/80a6fd_de98df6a38d042658595374af17d658a.pdf

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