Nat Rev Neurosci：王立平团队发表调控防御行为神经机制新进展

在所研究的大多数动物中，防御反应随着威胁紧迫性而变化，包括人类、啮齿动物和非人灵长类动物。从小龙虾到人类，各种物种都有防御行为的特征。许多神经精神障碍，特别是与焦虑或恐惧相关的障碍，如广泛性焦虑症（GAD）和创伤后应激障碍（PTSD），其特征是日常生活中防御反应不当调节。

过去的研究通常认为防御行为完全由大脑过程介导。然而，越来越多的证据表明，内分泌、免疫、生殖和消化系统（包括肠道微生物群）以及自主神经系统会影响对威胁的行为反应。因此，从整体来看，生物体对威胁的行为反应是通过大脑和身体过程的相互调节来实现的。

近日，中国科学院深圳先进技术研究所王立平研究员团队在Nature Reviews Neuroscience发表重要综述。这篇综述中，作者讨论了防御行为背后的神经回路，同时考虑两个关键方面：它们在威胁紧迫性条件下的功能，以及它们在不同行为学相关背景下与外周系统的相互作用。

王立平，博士，中国科学院深圳先进技术研究院研究员。中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所所长、深港脑科学创新研究院院长。先后毕业于吉林大学、德国柏林麦克斯·德尔布吕克分子医学中心。中科院百人计划研究员（2009年） ，国家中青年科技领军人才（2013年），国家杰出青年基金获得者（2014年），中科院脑科学卓越中心骨干成员。中国科学院深圳先进技术研究院-麻省理工学院McGovern脑认知与脑疾病研究所中方负责人、深圳市神经精神调控工程重点实验室主任。

王立平研究员主要研究方向聚焦在本能行为的神经环路的解析以及精神疾病发生的神经环路病理机制和干预策略研究。已发表包括Nature，Neuron，Nature Communications等SCI论文110余篇，被Nature、Cell、Nature Neuroscience、Neuron等国际一流期刊引用6400余次，其中单篇最高被引1200余次(Web of Science数据)。承担包括国家自然科学基金委杰出青年基金、重点类项目(4项)等各级科研项目40余项。现任中国神经科学学会副理事长、中国神经科学学会神经技术研究专业委员会主任委员，中国生理学会自主神经专业委员会主任委员等。今年公布的两院院士候选人中，王立平研究员也在其中。2023年中国科学院和工程院院士有效候选人公布，脑科学相关领域候选人盘点（20人）

综述主要内容：

1、威胁迫近和防御行为

在威胁迫在眉睫的框架内，动物从一系列独特的防御行为中进行选择，这些行为可以降低被捕食或因威胁而造成身体伤害的可能性。遭遇前、遭遇后和环攻击（circa-strike）阶段，以动物不同的防御反应为特征，可以通过威胁的紧迫性（或接近性）来定义[Fig.1a]。

Figure 1 威胁紧迫性和潜在脑回路在三个阶段中的防御反应

2、防御行为背后的神经回路

2.1 高紧迫性威胁的环路

各种皮层下神经回路负责介导对高紧迫性威胁的防御行为。上丘（SC）唤起对视觉和听觉looming刺激的行为反应，如持续freezing或逃跑行为。在啮齿类动物的大脑中，视觉威胁信息可以通过视网膜神经节细胞的输入直接到达SC。此外，内侧SC深层兴奋性神经元的活动代表了视觉looming刺激的威胁紧迫性，并预测了啮齿动物的逃跑行为。在啮齿类动物中，从听觉皮层到SC的皮层输入是逃跑所必需的，但不是听觉looming刺激引起的遭遇后freezing所必需的。SC可以通过投射到丘脑外侧后核（LP）和突触旁核（PBGN），在circa-strike阶段协调持续freezing和逃逸之间的行为选择。在接收到来自SC紧迫的视觉威胁信息后，腹侧被盖区（VTA）中的GABA能神经元也可以通过抑制性投射到杏仁核（CeA）的中心核来诱导逃逸反应[Fig.1b]。

中脑导水管周围灰质（PAG），是执行防御行为的外围运动系统，接收来自SC和CeA的直接输入。早期对猫和大鼠的研究表明，PAG是遭遇后freezing的关键节点，也是circa-strike较低的紧迫性威胁引发的逃跑和持续freezing反应的关键节点。在小鼠中，高紧迫性威胁刺激首先通过下丘脑内侧-PAG回路进行处理，该回路由下丘脑前核（AHN）、下丘脑腹内侧核的背内侧部分（VMHdm）和背侧前髓核（PMd）组成[Fig.1b]。

室旁核（PVN）中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元也编码威胁紧迫性增加，并促进对迫在眉睫的刺激的逃避反应。基底神经节的另一个大脑区域，纹状体尾部（TS），也可以控制遭遇后阶段的freezing行为。例如，TS的光遗传学抑制降低了freezing反应。

2.2 低紧迫性威胁的环路

啮齿动物在遭遇前阶段的防御行为主要是风险评估和避开明亮和开阔的区域，可能是因为有可能遇到随时可能出现的捕食者等威胁。因此，避开OFT的中心区域和高架十字迷宫（EPM）的张开臂经常被报道为啮齿动物遭遇前防御行为（通常被解释为焦虑样行为）的衡量标准。杏仁核不仅参与了所讨论的对高紧迫性威胁的防御反应，而且在遭遇前阶段也主要参与了对低迫切性威胁的反应[Fig.1b]。

低紧迫性防御反应的复杂控制是由CeA中的各种细胞类型协调的。此外，基底内侧杏仁核（BMA）神经元编码与焦虑相关的情境特征。因此，BMA神经元允许动物在风险评估过程中区分安全和厌恶的环境。此外，dPAG神经元特定亚群编码小鼠在捕食性威胁暴露期间的风险评估，并且该dPAG神经亚群与编码遭遇后阶段freezing行为和circa-strike阶段逃逸反应的神经元有很大不同。这些结果表明，几个不同的PAG环路也协调了对低紧迫性威胁的遭遇前防御反应。

3、防御行为的调节

不仅需要关注在理解威胁反应的皮层下回路方面的进展，还需要关注大脑-外周通信以及内部信号和生理过程对防御回路的调节。内部状态不仅包括大脑功能的变化，还涉及身体其他部位的变化。感知到的威胁紧迫性和由此产生的防御行为不仅取决于威胁的实际时空距离，还取决于动物的内部状态。

3.1 感染和炎症

除了捕食者，传染性病原体一直是动物进化中最具选择性的力量之一。在啮齿类动物中，外周炎性细胞因子主要协调与感染相关的行为改变，包括减少探索和增加回避，这可以被认为是在遭遇前阶段增强了防御能力。

细胞因子可以通过多种机制影响防御行为。它们可以穿过血脑屏障，因此来自局部或外周来源的细胞因子可以调节大脑活动和行为反应[Fig.2]。例如，不穿过血脑屏障的LPS内毒素诱导外周免疫激活，并导致杏仁核中新的IL-1β、IL-6和TNF合成，这与大鼠神经元活动增加和焦虑样行为增加有关。免疫系统可以通过另一种途径影响防御反应，该途径涉及免疫细胞分泌的循环分子进入大脑。总之，外围炎症反应在威胁紧迫的连续过程中，包括遭遇前和circa-strike阶段，在塑造防御行为方面发挥着重要作用。

Figure 2 感染信号到大脑的传播途径

3.2 饥饿和营养状况

胃肠系统、脂肪组织、胰腺和肝脏会产生几种激素来控制食物的摄入和代谢。Ghrelin最为人所知的是饥饿信号，而瘦素、胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）和胰岛素主要作为饱腹信号。下丘脑弓状核（ARC）中的AgRP和神经肽Y（NPY）神经元是整合这些外周激素信号的中枢；AgRP+或NPY+ ARC神经元活性通过外周饥饿信号而增加，并且通过饱腹信号而降低。

此外，AgRP+或NPY+ ARC神经元的活性抑制了遭遇前和遭遇后阶段的防御行为，抑制性AgRP+和NPY+ ARC神经元向杏仁核投射的激活促进了高风险探索。瘦素、胃促生长素或成纤维细胞生长因子21（FGF21）等激素可以通过对腹侧被盖区（VTA）和杏仁核产生直接影响，进一步调节遭遇前和遭遇后freezing期间的防御行为。瘦素、胃促生长素和FGF21也可以通过室旁核（PVN）和/或垂体前叶的信号传导调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的活性[Fig.3]。

Figure 3 消化系统和大脑之间的相互交流

3.3 性激素与生殖状态

除了免疫系统和肠道，性腺释放的性激素（睾酮、雌激素和孕酮）也是体内状态的重要信号。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素刺激垂体合成并释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。事实上，性激素已经被发现会影响皮层下神经回路的活动，这些神经回路在遭遇前和遭遇后阶段介导威胁反应。睾丸素减少啮齿类动物在遭遇前和遭遇后阶段的防御行为。总之，性激素与其他外周信号，如细胞因子或饱腹/饥饿激素，在影响防御行为方面发挥着重要作用[Fig.4]。

Figure 4 大脑-身体相互作用调节防御行为

总结展望：

在这篇综述中，重点不仅放在皮层下网络对遭遇前、遭遇后和circa-strike前后防御反应的协调上，还放在负责炎症、营养和生殖状态的外周系统如何调节防御行为上。理解这种相互作用可以更恰当地揭示防御行为在行为学相关背景下的功能。

未来的研究还应详细研究在威胁紧迫连续过程中接收外周信号并执行防御反应的神经回路，以及对杏仁核、下丘脑和PAG以外的重要皮层下结构的潜在外周作用。例如，SC是否将外周感染和营养信号与外部威胁信息相结合，并在威胁迫在眉睫连续过程中改变行为选择？mSTN及其在皮层下网络中的连接是否协调行为，以满足在感染期间应对捕食者威胁时的稳态需求？

改变系统中调节对威胁防御反应的任何一个组成部分，如免疫系统的促炎细胞因子，将影响整个个体的其他相互依赖的组成部分，并倾向于在威胁迫近的框架中改变防御反应的阈值[Fig.4]。

参考文献

Tseng, Yu-Ting et al. “Defensive responses: behaviour, the brain and the body.” Nature reviews Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00736-3. 20 Sep. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00736-3

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）