新药临床试验：探索性临床试验的探索

探索性临床试验为人们的新药研发活动提供了一种高效的研究方法，对于新药IND申报来说，其可以获得一手的人体临床数据。这一优势为探究药物在人体中的生理药理特性、了解受试人群的体征及测试药物对疾病的治疗程度提供了便利。此临床试验的开展能够有效地节约资源，缩短研发时间，提高新药研发的效率。

探索临床试验通常是在I期临床试验早期进行的，它不以治疗为目的，也不侧重于检测药物的临床耐受性，如人体的最大耐受量，在研究过程中只涉及到少数人群并使用有限剂量，最终通过有限的人体暴露获取相应的临床参数。探索性临床试验是新药IND申报的评价内容，其可以探索药物的初步安全性和有效性，了解剂量与效应的关系，明确药物治疗的最小有效剂量和最大耐受剂量，为确证性试验推荐给药方案。

新药在被用于人体临床试验之前，申请者必须向FDA递交新药研究申请（IND申报），其主要目的是向FDA提供数据证明该药物具备用于早期临床试验的合理性与安全性。美迪西临床注册(IND)申报服务平台深入了解中国和美国法规政策环境以及其对化药的技术要求，能为国内客户提供CFDA的IND申报，USFDA的IND/ANDA申报服务；能为国外客户提供CFDA的IND/ANDA申报服务。美迪西临床注册申报平台的服务对象不仅包括在美迪西做整套临床前研究的客户，还包括有单独临床注册申报需求的药界同行。

1.探索性试验的研究人群

首次在患者中进行以探索有效性为目的临床试验时，可认为是探索性临床试验的开始。探索性临床试验通常对受试者进行严格筛选，以保证受试者人群的同质性，并对受试者进行严密监测。

研究人群可以选择健康人或患者。选择健康人的优点在于入组较快、获得的数据较为均一和整齐，干扰因素少，并且受试者耐受性好。弊端在于受试者没有治疗获益，有些药物毒性较大，选择健康人作为受试者存在安全性风险，存在有悖伦理的情况。健康受试者的药代动力学和药效学与患者也存在一定差异。

选择患者的优点在于，患者可有治疗获益，并且能够较好地反映临床实际使用情况，但弊端在于，入组比较慢，数据变异大，受试者耐受性相对较弱，并非所有患者都有治疗获益，尤其是那些被分配在低剂量组的受试者。另外，因试验时间等的限制，受试者的治疗获益也可能有限。

2.探索性试验的试验设计研究

早期的探索性临床试验可采用多种研究设计，包括平行对照和自身对照。随后的临床试验通常是随机化和对照研究。探索性临床试验所使用的药物剂量，通常低于临床药理学研究所提示的最大耐受剂量，如果高于该剂量，应补充开展相应的临床药理学研究，以提供必要的数据支持。探索性临床试验的其他目的包括对可能在下一步临床研究中设定的研究终点、治疗方案（包括合并给药）和目标人群（例如：轻度、重度疾患比较）的评价，这些目的可通过亚组数据和多个研究终点分析来实现，其分析结果可用于进一步的探索性临床试验或确证性临床试验。

近年来，定量药理学在探索性试验中运用较多，涉及多个模型，其中一些关键性技术，如模型和模拟以及结果的解释，需要不同学科人员的互相合作，包括统计学家、定量药理学家、临床药理学家、临床医师等。目前，定量药理学在国内影响力和普及程度还不够，学术界、企业界和管理部门重视程度还不是很够。欧美国家在新药研发和审评中利用很多定量药理学方法，值得我国借鉴。

3.探索性试验对非临床前研究动物模型的要求

探索性试验应当有充分的非临床研究作为基础。药物应当有明确清晰的作用机制，且该作用机制已得到业界认可，与疾病发病机制相符。动物模型应与人体有良好相关性，即体内药效学研究和体外药效学研究应具有良好的预示人体有效性的作用。毒理研究中应当有足够的药物暴露量，以及足够长的观察时间。

4.探索性试验的药代药效研究要求

药代动力学和药效学应对药物吸收、代谢和分布进行研究，需要获得以下数据:单次和多次给药的药代动力学数据，受试者初步安全性特点，暴露变异特性，暴露和反应关系，药物与药物或药物与食物间的相互作用，特定人群的药代动力学行为，药理活性代谢产物的药代动力学行为，生物标志物和药物基因组学，以及潜在的免疫原性等。

临床疗效方面主要是考察药物可能的临床疗效，多采用替代终点。如肿瘤药物常采用客观缓解率，心血管药物采用血压，避孕药物则通常采用排卵作为探索性试验的临床疗效指标。由于这些替代指标与终点指标有良好的相关性，故可以较好地预测药物的临床疗效。

5.探索性试验的给药方案

给药方案的选择是根据适应证特点，并结合前期研究结果，判断推荐给药方法是否科学合理，充分数据支持。如在抗生素的探索性试验中，Ⅰ期试验根据非临床结果，包括体外药代动力学/药效学、抗菌谱、抗菌活性、最小抑菌浓度分布、杀菌模式、动物药代动力学、组织分布，以及健康人药代动力学作为临床剂量选择参考，比较不同给药方案对目标病原菌达到靶值的概率，Ⅱ期试验在目标人群中建立药代动力学/药效学模型，比较不同给药方案组合的达标概率。

在我国，新药获得药品监督管理局批准上市销售前，需要经过几个阶段，在完成了实验室和动物试验后，需进行新药ind申报，应用于人体试验，确定安全性和有效性。探索性临床试验相对于传统的I期临床试验来说所需要的临床前研究相对较少，可减少实验动物的数量。由于选取的受试者样本量较少，探索性试验减低了研发成本，试验环境的可获得性增加。然而由于探索性临床试验使用范围有限，并不是所有的药物都适合开展探索性临床试验研究，研究范围有待于进一步拓展。