揭秘嗜酸性粒细胞，哮喘患者肺功能受损的重要“元凶”

*仅供医学专业人士阅读参考

哮喘是全球最常见的慢性呼吸道疾病之一，研究显示我国20岁及以上的成年人中哮喘患病率为4.2%，其中26.2%的患者存在气流受限1。气流受限与哮喘患者的喘息、胸闷、气短和咳嗽等症状息息相关1。目前哮喘的临床诊断仍然以肺功能检测为金标准，哮喘患病初期表现为可逆的气流受限，疾病后期可发展为不可逆的气流受限2,3。全球范围看嗜酸性粒细胞哮喘（EA）是最常见的哮喘类型，而嗜酸性粒细胞（EOS）是EA的核心炎症效应细胞，这类患者气道组织及外周血的EOS明显增多4。本文旨在对EOS在哮喘患者肺功能受损中的作用做一简述。

• 哮喘患者往往出现以通气功能障碍为主的肺功能受损

• 哮喘发生时EOS被募集到气道炎症局部，在IL-5等刺激下释放多种毒性蛋白颗粒：最终导致气道高反应性、黏液过度分泌以及气道重塑
  

• EOS升高是肺功能下降的独立危险因素：哮喘患者体内EOS水平越高，肺功能受损越明显

一、哮喘患者的肺功能特点

随着时间的推移，许多哮喘患者的肺功能会出现严重恶化，该理论已得到研究证实。丹麦的一项大型研究纳入17506例受试者（其中包含1095例哮喘患者），在15年内的随访期间发现哮喘患者的1秒用力呼气量（FEV1）每年下降38mL，而正常人为22mL，表明哮喘患者的肺功能下降更快5。与轻中度哮喘患者相比，重度哮喘有明显的空气滞留，导致其气道阻塞更严重6。与症状控制良好的患者相比，症状未得到控制哮喘患者的FEV1/用力肺活量（FVC）比率每年额外下降0.14%（95% CI: -0.03, 0.30）7。以上研究表明，哮喘患者的FEV1下降较普通人更快，且随着疾病的加重，气道阻塞情况更严重，FEV1/FVC也呈下降趋势。

二、EOS介导的哮喘患者肺功能受损的作用机制

EOS是哮喘患者气道的主要炎症细胞，在气道慢性结构改变中起主要作用，并与肺功能受损密切相关。上述结果的产生主要是因为EOS是碱性蛋白、半胱氨酰、白三烯、破坏组织的活性氧化物，以及一系列的细胞因子和趋化因子的丰富来源。这些产物参与哮喘各发病环节，引起气道高反应性（AHR）、黏液分泌增多、肺组织损伤以及气道重塑4,8。

EOS介导的AHR和黏液分泌增多：EOS释放的多种细胞介质均可导致AHR，例如主要碱性蛋白（MBP）可触发肥大细胞释放组胺，进而诱发AHR。IL-13也可以诱发AHR，还可通过增强杯状细胞的分化促进黏液分泌增多。此外EOS脂质体中产生的脂质介质，例如白三烯等，也会导致AHR和黏液分泌增多（见图1）9。

EOS介导的肺组织损伤和气道重塑：EOS是哮喘肺组织损伤的主要效应细胞，可通过释放高电荷碱性蛋白发挥多种细胞毒性作用9。体外研究已证实，MBP对呼吸道上皮细胞具有毒性作用，可导致呼吸道上皮损伤10。Sedgwick等11研究发现，哮喘患者的EOS在IL-5等的刺激下，可产生大量的嗜酸性粒细胞神经毒素（EDN），严重损伤气道。Snijders研究团队还证实EOS分泌的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）可诱导肥大细胞释放组胺等造成气道炎症，并介导气道上皮和细胞破坏12。这类气道组织损伤会触发修复途径的激活，过度激活就可能出现气道重塑。此外TGF-β也对气道重塑的发生起到关键促进作用。气道重塑不仅与哮喘的严重程度相关，也是导致肺功能加速下降的重要原因之一9,13。

图1：EOS在哮喘中的作用机制示意图9

三、EOS升高是成人哮喘患者肺功能下降的独立危险因素

肺功能的持续性下降是哮喘患者较为常见的功能损伤，也是哮喘疾病进展的重要表现。多项研究表明，痰EOS水平升高通常与哮喘患者肺功能下降有关14-16。血EOS计数与FEV1下降之间的关系也有相关研究数据呈现，瑞典的一项大型队列研究纳入892例成人哮喘患者，平均随访时间长达18年，研究发现，哮喘患者的FEV1平均每年下降27mL，且血EOS是FEV1下降的独立危险因素（见图2）17。英国WATCH研究纳入了235例哮喘患者，研究发现血EOS升高与肺功能恶化相关，EOS持续升高的哮喘患者FEV1/FVC和FEF25-75%显著更差（见图3）18。以上研究数据表明，血EOS升高是导致哮喘患者肺功能下降的重要因素，以血EOS为指导的治疗可为哮喘患者的肺功能改善提供思路。

图2：随访时期血EOS与FEV1的平均年变化的相关性17

图3：各组之间肺功能的差异（* p < .05，** p < .01）18

总结

EOS自发现以来就一直公认与哮喘有关，随着时间的推移，人们对EOS与哮喘肺功能受损之间的相关性认识也更加清晰。哮喘发生时EOS可在多种细胞因子的刺激下被募集到气道局部，通过脱颗粒释放多种毒性蛋白颗粒以及细胞介质，导致气道高反应性、黏液过度分泌和气道重塑，最终体现为肺功能恶化9,13。未来需要不断探索治疗干预措施，以减弱甚至逆转EOS对哮喘患者肺功能恶化的影响。

专家简介

蒋萍

• 医学博士，主任医师，硕士生导师

• 天津市第一中心医院呼吸与危重症科主任

• 美国约翰霍普金斯大学医院访问学者

• 中国医师学会呼吸分会委员

• 中华医学会变态反应分会常务委员

• 天津医学会呼吸学会副主任委员

• 天津医学会变态反应学会主任委员

• 天津市预防医学会过敏病预防与控制分会主任委员

• 天津医师协会呼吸分会副会长

• 《 chest中文版》、《国际呼吸杂志》执行编委。

参考文献：

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13.Siddiqui S, et al. J Allergy Clin Immunol. 2023 Jun 19:S0091-6749(23)00800-X.

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