Nature子刊：黄力夫团队发现，杀死肿瘤内细菌可产生新抗原，诱导抗肿瘤免疫反应

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

建立针对癌症驱动表位的免疫应答已成为癌症免疫治疗的支柱 。释放T细胞免疫来引发抗肿瘤免疫反应已经产生了针对癌症的重要临床进展，包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和CAR-T细胞疗法。

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC） 是全世界范围内发病率第三的癌症，每年新增发病人数近200万（仅次于乳腺癌和肺癌），每年导致的死亡人数接近100万（仅次于肺癌）。大约每25个人就有1人会在其一生中患上结直肠癌。但免疫疗法对结直肠癌效果不佳，这是由于结直肠癌的低肿瘤突变负荷，导致缺乏基因突变产生的新抗原，以及结 直肠癌的免疫抑制性肿瘤微环境。

最近的一些研究显示，肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞内都存在着肿瘤内细菌， 这可能为癌症免疫治疗提供新表 位来源。杀死肿瘤内细菌，能够暴露它们的抗原表位，从而作为 癌症相关新抗原的替代来源。

2023年9月25日，北卡罗来纳大学教堂山分校黄力夫教授团队在Nature子刊Nature Biotechnology上发布了题为： Killing tumor-associated bacteria with a liposomal antibiotic generates neoantigens that induce anti tumor immune responses 的研究论文。

该研究通过脂质体递送抗生素来杀死肿瘤中的细菌能够产生新抗原（neoantigens） ，从而诱导抗肿瘤免疫反应。 杀死这些肿瘤内细菌，可以将免疫冷肿瘤转变为热肿瘤，并使免疫系统能够识别感染和未感染的肿瘤细胞。

总的来说，癌症相关微生物新抗原的发现，为开发创新的抗肿瘤治疗或预防疫苗策略提供了令人兴奋的可能性。

近年来的一些研究显示，实体瘤中广泛存在着细菌等微生物，它们对 癌症的发展和转移中发挥了关键作用。 这些细菌引发的 T细胞免疫与来自癌细胞的主要组织相容性复合体I型（MHC-I）限制性抗原发生交叉反应，这表明这些微生物特异性T细胞有助于抗肿瘤免疫反应。 研究团队 推测，这些肿瘤内 细菌和宿主共享的同源表位有助于抗肿瘤免疫。

在这项研究中，研究团队发现，在结直肠癌（CRC）患者中，靶向厌氧菌的抗生素治疗可以显著 提高25.5%的无病生存率。

靶向厌氧菌的抗生素治疗对结直肠癌患者有保护作用

纳米技术是一种很有前途的工具，可以将小分子运送到肿瘤部位的细胞内。 载药纳米颗粒可以特异性地消除肿瘤细胞内定植的细菌。 在这项研究中，研究团队开发了一种脂质题包裹的银-替硝唑复合物（LipoAgTNZ） ， 替硝唑是一种治疗厌氧菌感染的抗生素，用于消除原发结直肠癌肿瘤和发生肝转移的结直肠癌肿瘤相关细菌，而不引起肠道菌群的失调。

结果显示，通过脂质体递送靶向厌氧菌的抗生素来消除结直肠癌肿瘤中的细菌，可以激活抗肿瘤CD8+T细胞。研究团队根据宿主和定植细菌之间的全基因组比对分析了异源和同源表位。在致癌性具核梭杆菌 （Fusobacterium nucleatum） 感染模型中， T细胞对具核梭杆菌以及它和宿主共享 的表位都有反应 。 通过杀死肿瘤中的细菌，暴露其表位，能够改善癌症治疗结果。

具体来说 ，LipoAgTNZ治疗让致癌性具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）感染的两种结直肠癌模型小鼠的长期生存率超过70%，这种 治疗杀死了肿瘤中定植的细菌，产生了细菌新抗原，进而诱导了抗肿瘤CD8+T细胞。 异源和同源的细菌表位有助于免疫原性，使T细胞能够识别感染和未感染的肿瘤。

这项研究通过特异性靶向 肿瘤相关细菌来诱导抗肿瘤免疫反应，为微生物群免疫治疗干预铺平了道路。

抗肿瘤免疫应答依赖于免疫细胞识别和消除肿瘤源性抗原的能力。在大多数微卫星稳定型结直肠癌中缺乏 基因突变产生的新抗原，导致免疫治疗效果不佳。而这项研究显示 ， 在免疫抑制性的肿瘤微环境中建立的肿瘤内细菌可以被抗生素靶向，以诱导癌症特异性微生物新抗原的释放 。杀死这些肿瘤内细菌， 可以 将免疫冷肿瘤转变为热肿瘤，并使免疫系统能够识别感染和未感染的肿瘤细胞。

总的来说，癌症相关微生物新抗原的发现，为开发创新的抗肿瘤治疗或预防疫苗策略提供了令人兴奋的可能性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-023-01957-8