Nature子刊：山东第一医科大学赵家军团队发现非酒精性脂肪性肝病防治新靶点

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 是全世界最常见的慢性肝病，肥胖和胰岛素抵抗（IR）是其发生的重要原因。流行病学显示，中国NAFLD患病率约29.88%，病人数量超过2亿，人口老龄化相关的肝脏死亡率和晚期肝病将在2030年增长1倍。然而，NAFLD的发病机制十分复杂。胰岛素在肝脏中的生理功能是抑制糖异生和促进脂合成。

在胰岛素抵抗状态下，胰岛素信号通路受损，糖异生不再被抑制，但肝脂沉积却能继续增加导致脂肪肝。这一矛盾现象的调控机制至今仍未被完全解释，长期困扰临床治疗。因此，揭示胰岛素抵抗状态下肝脏脂质持续增加的分子机制，将为NAFLD的预防和治疗提供新的潜在干预靶点和治疗策略。

近日，山东第一医科大学附属省立医院赵家军教授团队在Nature子刊Nature Metabolism发表了题为：Upregulation of WDR6 Drives Hepatic de novo Lipogenesis in Insulin Resistance in Mice 的研究论文。

该研究揭示了在胰岛素抵抗状态下，WDR6介导胰岛素促进肝脏脂质合成的新机制，并筛选和转化了一个天然小分子化合物。该化合物可靶向WDR6，抑制其介导的肝脏脂质合成，为预防和治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）提供了新的潜在治疗靶点和策略。

赵家军教授团队长期围绕脂质代谢紊乱与内分泌代谢疾病的关系进行研究。在这项研究中，研究人员发现一个新的调控代谢的蛋白质分子——WDR6，其表达水平在胰岛素抵抗状态下与肝脂含量呈正相关。

肝脏缺失WDR6显著减少胰岛素抵抗导致的肝脂沉积。通过转录组学、定量磷酸化组学等多组学联合分析，鉴定到一个WDR6的结合蛋白——磷酸酶PP1β催化亚基（PPP1CB）及其新的功能磷酸化位点Thr316。在胰岛素抵抗状态下，WDR6降低PPP1CB-Thr316磷酸化，介导胰岛素促进肝脏合成新的脂肪酸，导致甘油三酯含量增加，肝脂沉积。

更具有科学价值的是，研究人员从中药中筛选并鉴定了抑制WDR6与PPP1CB结合的天然小分子，可以有效改善胰岛素抵抗引起的肝脂沉积并缓解疾病进展，并将其进行了转化，为NAFLD的预防和治疗提供了新的潜在干预靶点和策略。

山东第一医科大学附属省立医院姚振宇医师和宫颖博士为论文共同第一作者，高聆教授、薄涛副研究员和赵家军教授为共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00896-7