倾囊相授：纪求尚教授分享肺动脉高压诊疗实战经验

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对肺动脉高压患者的规范诊疗决定着患者的预后。

动脉性肺动脉高压（PAH）是肺动脉高压的一种类型，被称为“心血管疾病中的癌症”，因长期缺氧会出现嘴唇发绀、呈蓝色，所以又有“蓝嘴唇”之称[1]。虽然随着靶向药物的问世，PAH治疗进入了新时代，但临床还存在着许多未被满足的需求。

基于此，“医学界”邀请到了山东大学齐鲁医院的纪求尚教授就肺动脉高压的临床诊疗经验进行了分享。

从临床现状出发传授诊疗技巧

在本次采访中，纪求尚教授主要围绕严重影响预后，但有特效药物可治疗的第一大类肺动脉高压——PAH进行了临床经验的分享。在缺乏靶向药物的传统治疗时代，PAH预后很差，比如特发性肺动脉高压（IPAH）中位生存期仅2.8年[2]。随着靶向药物治疗进展，IPAH预后明显改善。日本的研究显示经过靶向药治疗，IPAH患者长期生存显著提高，5年生存率达96%，10年生存率达78%[3]。

但尽管我国PAH的诊疗有所进展，目前临床上仍存在许多未被满足的需求。纪求尚教授指出，首先是缺少专科医生和肺动脉高压中心；再者，由于报销比例在不同地区存在差异以及医生之间的诊疗观念不同等原因，从PAH的确诊到启动靶向药物治疗的过程存在延迟，许多PAH患者难以早期获得规范的联合治疗。

在诊断方面，PAH在临床上没有特异性，容易被忽视。大部分PAH患者表现为劳力性气短，但其他疾病如心衰、冠心病、肥胖或者存在肺部疾病的患者亦会出现劳力性气短；PAH患者还可能出现晕厥、咯血、胸痛、声音嘶哑等不典型的症状。

基于此，初步接诊劳力性气短症状的患者时一定要对其进行心肺功能检查；三尖瓣反流速度有助于初步判断患者的情况；另外要关注危险因素，需要高度重视存在结缔组织病史、肺栓塞病史等危险因素的患者，进一步排查其是否存在肺动脉高压。总体而言，在临床上需关注PAH危险人群，规范应用超声、右心导管等检查技术，结合病因进行诊断非常重要。

加强专业储备与打破药物壁垒相互成就

除了临床诊断需进一步改善，在规范治疗方面亦存在着不足。纪求尚教授表示，一是关于靶向治疗药物的错误使用，如果只根据超声报告显示的肺动脉高压而直接使用靶向药物，进行二联或者三联治疗，这是非常危险的。因为大部分由左心疾病或肺部疾病引起的肺动脉高压不适用靶向治疗，反而会加重患者的原发疾病。

另一种情况是由于诊疗观念不同造成的治疗不规范，比如对IPAH患者应该尽早使用二联/三联靶向药物治疗，才能做到尽快控制病情改善患者预后；如果未能及时规范地早期联用靶向药物，就会耽误患者最佳治疗时机。

针对当前用于临床的靶向治疗药物，纪求尚教授介绍道，其主要涉及三种信号通路，包括内皮素通路、一氧化氮（NO）通路、前列环素通路，对应的靶向治疗药物包括内皮素受体拮抗剂（ERA）、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂和磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE-5i），前列环素类似物和特异性前列环素受体激动剂。

在PAH靶向治疗的三条经典通路中，前列环素通路能够扩张肺动脉平滑肌、抑制平滑肌增生、抑制血小板聚集，具有强效扩张血管作用，多项指南[1,4-5]均推荐早期、联合使用前列环素类等靶向药物治疗PAH。其中，曲前列尼尔是国内目前唯一皮下/静脉给药的前列环素类药物，与舒张类受体高度亲和，能抑制细胞增殖和促进肺动脉重塑，进行多靶点定位、降低耐药性、适合中高危PAH患者长期应用[6-8]，对于妊娠肺动脉高压的患者亦是一种指南推荐相对安全的治疗选择。目前我国全自主生产的曲前列尼尔注射液（润漠德霖）于2023年3月16日获得了国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为PAH（WHO I类）患者初始联合和序贯治疗的优选方案。

曲前列尼尔的原料制备工艺非常复杂，主路线就需12个线性步骤，结构方面还包含5个手性中心，其化合物的纯化亦颇具挑战。令人欣慰的是，最终成功自主生产的、可在室温长期稳定保存且精纯度高的曲前列尼尔钠盐5.5水合物填补了一直以来国内曲前列尼尔原料研发的空白，这一创新亦获得了专利保护。

该药物获批上市，视同通过与美国原研药的一致性评价，性质稳定，且经江苏省和四川省药品检验研究院检测，各项指标均符合标准要求，不仅能够尽快逆转高危PAH患者的病情，延长其生命；更是突破了技术壁垒，将曲前列尼尔的原料和制剂实现全面国产化，极大降低了生产成本，加上医保的报销，让患者的支出降低90%以上，使药物的可及性大幅提高，为PAH患者带来了更多选择。

总结

纪求尚教授在对谈的最后说到，期待未来能够建立一个PAH专科联盟，基于现有的医疗资源进行区域PAH中心建设，加强肺血管病专业医师的培养，整合医疗资源，优化PAH诊疗全过程，对社会各界普及PAH相关知识，提高公众和患者对PAH疾病的正确认识，也期待未来有更多创新药物为PAH的诊疗带来新希望。

专家简介

纪求尚教授

主任医师，博士

• 山东大学齐鲁医院心内科

• 曾受国家留学基金委的资助，赴瑞典留学

• 最先带领团队在山东开展慢性血栓栓塞病人球囊肺动脉成形术

• 【中国肺高血压诊断和治疗指南2018】专家组成员之一

• 【中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）】外审专家组主要成员之一

• 中国医师协会心血管内科医师分会肺血管病专委会委员

• 国家心血管病专家委员会右心与肺血管病专委会委员

• 国家心血管病中心肺动脉高压专科联盟理事会副理事长

• 山东省医学会心血管病分会肺血管病学组副组长

• 山东省心功能研究会肺血管与右心疾病专委会主任委员

• 中国医师协会山东肺动脉高压规范诊治基地执行主任

• 山东省卫健委应急专家

• 【山东大学学报（医学版）】、【内科理论与实践杂志】等审稿专家

参考文献：

[1]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组，等.中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）[J].中华医学杂志, 2021, 101(1): 11-51.

[2]D′Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry[J]. Ann Intern Med, 1991, 115(5):343‑349.

[3]Zhang R, Dai LZ, Xie WP, et al. Survival of Chinese patients with pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era[J]. Chest, 2011, 140(2): 301‑309.

[4]Klinger JR, Elliott CG, Levine DJ, et al. Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension in Adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest. 2021 Jan;159(1):457]. Chest. 2019;155(3):565-586.

[5]Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension [published correction appears in Eur Heart J. 2023 Apr 17;44(15):1312]. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731.

[6]He Y, Zuo C, Jia D, et al. Loss of DP1 Aggravates Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension via mTORC1 Signaling. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(10):1263-1276.

[7]Kalinski P. Regulation of immune responses by prostaglandin E2. J Immunol. 2012;188(1):21-28.

[8]Clapp LH, Gurung R. The mechanistic basis of prostacyclin and its stable analogues in pulmonary arterial hypertension: Role of membrane versus nuclear receptors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015;120:56-71.

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