微反应案例：吲哚醛酮的生产新方案

3-吲哚甲醛类衍生物的微通道反应器合成研究

引用本文: 柯德宏，张文，吴孝兰，等. 3-吲哚甲醛类衍生物的微通道反应器合成研究[J]. 化学试剂, 2023,45(9)：146-153.

DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2023.0355

背景介绍

吲哚醛酮是重要的医药中间件体，广泛应用于具有生物活性的生化试剂合成。传统的合成方法采用反应釜间歇式生产，由于传质、传热的限制，导致反应时间长、能耗大、三废多，环境压力大。相反，微通道反应器具有极高的传质、传热效率，反应物混合充分，反应收率较高，反应温度易于控制，极大地缩短了反应时间，节约了能源，同时减少了溶剂的耗费，因此，以微通道反应器合成吲哚醛酮迎合了合成化学绿色环保要求，节能减排。

文章亮点

1. 华东理工大学许胜教授以碳化硅微通道反应器为合成设备，连续化进行吲哚醛的合成，与传统间歇式反应釜生产方法相比，在反应产率基本不变的条件下，反应速率明显提高，反应时间从1.5h缩短为54s；

2. 反应容量扩大，从毫克级别扩大到公斤级，反应温度从45ºC降至室温，反应能耗大大降低，反应设备体积大大减少，反应操作简化，且兼容性良好；

3. 为吲哚醛酮的生产提供了新的方案。

内容介绍

改造传统的合成方法，使用微通道反应器合成吲哚-3-甲醛类化合物，直接进行克级甚至公斤级生产，对于高端试剂和制药行业意义重大。合成吲哚-3-甲醛反应方程式如图1所示。

1 实验部分

1.1主要仪器与试剂

1.2化合物的合成

2 合成条件筛选

2.1吲哚 -3- 甲醛的小试条件优化

通过对反应时间、反应温度、POCl3用量、溶剂等影响因素的优化，得到在反应条件为：DMF既作为反应溶剂也作为反应物，POCl3用量为1.4 倍 ，温度45 oC，反应时间1.5 h时，可以达到比较理想的产率。

2.2吲哚-3-甲醛的微通道合成条件筛选

所使用的微通道反应器由进料泵、反应通道和制冷-加热控温系统组成，反应通道所用材料为碳化硅，反应器由微管路和外壳组成。制冷-加热控温系统对于反应通道的加热和制冷通过导热硅油完成，如图2所示。反应物料从进料泵进入反应通道混合反应，经过出料口从反应通道流出。

所使用的微通道系统如下图3所示。①和②为反应原料储存罐，①储存DMF和吲哚，②储存DMF和POCl3，原料准备好后由进料泵③和④输入到反应装置⑤进行两种物料混合并进行Vilsmeier-Hacck反应，反应完成后经导出管进入产品储存器⑥，混合物再进行淬灭和结晶提纯，产品经核磁表征，微通道反应器的总容积为6 × 6 = 36 mL。

微通道反应器合成3-吲哚甲醛的优化条件为：POCl3用量1.6倍，温度25 oC，进料泵流速均为20 mL/min，即通过时间为54 s，DMF作为溶剂和反应物。

通过对比实验室小试和微通道合成，发现微通道反应器的生产效率大大提升。达到同样的产率小试要1.5 h，微通道反应器则54 s就能完成；在生产规模上，微通道反应器的36 mL的容量反应1.5 h可以得到百克产品，而50 mL的Schlenk瓶反应1.5 h只能完成毫克级别生产。

3底物普适性研究

本文拓展了底物，考察不同取代基对该反应的影响。使用最小量0.15 mol原料来进行反应，通过重结晶提纯，其他产品采用柱层析进行纯化处理。

所有产物均进行了表征，确认了化学组成。可以发现微通道反应器进行的克级规模生产，整体产率比实验室小试条件下稍低，这是因为克级规模生产在进行后处理过程中产物结晶不完全导致的。在14个衍生物中，不管苯环上取代基是吸电子的还是供电子的产率均在60 %～90 %之间，同时发现含有卤素以及叔丁基的吲哚衍生物（化合物2a～2e、2l、2n）在后处理过程中都能正常结晶析出，而其他取代基衍生物需要柱层析纯化。

4 结语

研究了Vilsmeier-Hacck反应合成吲哚-3-甲醛类化合物，优化了微通道反应器合成的反应条件，与传统间歇式反应釜式合成相比，微通道反应器合成时间缩短为54s，反应温度从45 °C降低到常温，反应通量从毫克级到公斤级，该工艺适应性好，可以用于合成各类3-吲哚甲醛衍生物。

来源：《化学试剂》

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痛点：

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