Moderna未来5年计划：15款新疗法上市，针对这些疾病

▎药明康德内容团队编辑

Moderna今天在公司的年度研发日中公布其临床与业务进展，并介绍几个新的开发项目。其中最引人注目之一的是Moderna宣布其流感疫苗mRNA-1010在3期试验中达到主要终点。根据其最新报告，Moderna除了持续开发对抗呼吸道与其他感染性病毒疫苗外，该公司亦将其mRNA疫苗专业应用于不同癌症与罕见病领域当中。该公司已将六项mRNA疗法推进到后期开发，其中两个项目已获得批准或正在申请批准，另外三个项目已完成3期试验注册。此外，Moderna预计在未来5年中，将推出多达15种新项目以解决高度未满足的医疗需求，并将有多达50种新的候选药物进入临床试验。

呼吸道疾病领域

季节性流感疫苗

mRNA-1010是Moderna所开发的一款四价季节性流感mRNA候选疫苗，靶向WHO建议的四种季节性流感病毒株，包括甲型流感病毒株H1N1和H3N2，和乙型流感病毒株Yamagata和Victoria。

在今年2月所公布的 显示，mRNA-1010在对H1N1和H3N2的血清转化率（seroconversion rates，即中和抗体达到阳性标准）上较现有疫苗具优效性。在抗体效价的几何平均比上，在抗H3N2抗体方面达成优效性，在抗H1N1抗体上则达成非劣效性。然而mRNA-1010在针对乙型流感病毒株Yamagata和Victoria的表现并不如预期，在这两项指标上皆未达成非劣效性。

▲mRNA-1010简介（图片来源：Moderna官网）

对此结果，Moderna改善mRNA-1010的配方并进行P303临床3期试验检视其安全性和免疫原性。在P303研究的中期分析中，mRNA-1010在所有四种病毒株（H1N1、H3N2、Yamagata和Victoria）中达到所有共同主要终点。与获批对照疫苗相比，该疫苗在所有4种病毒株中均观察到较高的抗体效价的几何平均比和血清转换率。安全性则与既往mRNA-1010研究中报告的相似。

值得注意的是，该疫苗在包含老年人的各年龄组中观察到免疫原性的改善。在一项单独的1/2期头对头试验中，与活性对照组相比，mRNA-1010引起更高的抗H1N1、H3N2、Victoria的抗体效价，以及具有相当水平的抗Yamagata抗体效价。

迄今为止，mRNA-1010在所有临床试验中均表现出可接受的安全性和耐受性特征，包括3项3期试验（P301、P302、P303），独立数据和安全性监查委员会（DSMB）未提出安全性问题。

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗

mRNA-1345是一款用于预防60岁或以上成人的RSV相关的下呼吸道疾病（RSV-LRTD）和急性呼吸道疾病（ARD）的mRNA疫苗。Moderna已向美国FDA递交了 （BLA），并使用了优先审评凭证（PRV）。公司预计PDUFA日期为2024年4月。Moderna同时也向全球监管单位递交上市申请。

该疫苗的上市申请是基于关键ConquerRSV试验的积极数据，该试验是一项随机双盲的安慰剂对照研究，纳入约3.7万例60岁或以上的成人。该试验达到其两个主要疗效终点，针对由两种或两种以上症状定义的RSV-LRTD的疫苗有效性为83.7%（95.88% CI：66.1-92.2；p<0.0001），针对由三种或三种以上症状定义的RSV-LRTD的疫苗有效性为82.4%（96.36% CI：34.8-95.3；p=0.0078）。

潜伏性和其他病毒领域

Moderna目前正在开发针对6种潜伏性和其他需求未得到满足的病毒疫苗，包括巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、诺如病毒和HIV。

巨细胞病毒疫苗

Moderna的CMV候选疫苗（mRNA-1647）的关键3期试验CMVictory已完成病患入组。试验评估mRNA-1647用于预防育龄妇女原发感染CMV的有效性、安全性和免疫原性。

诺如病毒

肠道病毒（包括诺如病毒）是全球急性胃肠炎（AGE）的主要原因，在全球有着显著的发病率和死亡率，尤其是在幼儿和老年人中。诺如病毒具有高度传染性，与18%全球腹泻病相关，每年导致约20万患者死亡。

为应对诺如病毒的多样性，Moderna正在开发两款多价病毒样颗粒（VLP）疫苗mRNA-1403（三价）和mRNA-1405（五价），用于预防幼儿和老年人中最普遍的诺如病毒基因型的急性胃肠炎。诺如病毒候选疫苗mRNA-1403的1期试验目前正在招募受试者。

肿瘤领域

黑色素瘤

Moderna和默沙东（MSD）过去报告其2b期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201试验的结果，该试验评估其在研个体化新抗原疗法mRNA-4157（V940）与默沙东的PD-1抑制剂Keytruda联合治疗经手术切除的高风险黑色素瘤（III/IV期）患者。在总体意向性治疗人群中，mRNA-4157（V940）联合Keytruda的辅助治疗与Keytruda单独治疗相比，在无复发生存率（RFS）方面表现出统计学上显著和有临床意义的改善，并使复发或死亡风险降低了44%（HR=0.56 [95% CI：0.309-1.017]；单侧p值=0.0266）。据此数据，默沙东和Moderna启动了一项关键性3期试验（V940-001），用以评估与单用Keytruda相比，mRNA-4157联合Keytruda治疗经手术切除的高风险（IIB-IV期）黑色素瘤患者的安全性和有效性。

非小细胞肺癌（NSCLC）

Moderna提出计划与默沙东合作，在一项即将开展的NSCLC临床3期试验中，在肿瘤经手术切除并已接受辅助化疗、未产生复发的II-IIIB期NSCLC患者中开展。该试验预计在今年晚些时候启动。Moderna和默沙东亦计划将其个体化新抗原疗法项目扩展到其他肿瘤类型。

检查点疫苗

Moderna所开发的检查点疫苗mRNA-4359旨在刺激效应T细胞，以靶向并杀死免疫抑制性免疫细胞与癌细胞，这些癌细胞高水平表达所靶向的检查点抗原。一项1/2期试验正在评估mRNA-4359单药治疗和与Keytruda联合方案的疗效与安全性。纳入试验的肿瘤包括黑色素瘤、NSCLC、非肌层浸润性膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、微卫星稳定性结直肠癌、基底细胞癌和三阴性乳腺癌。

三重免疫调节因子

Moderna的在研疗法mRNA-2752由编码三种免疫调节因子的mRNA构成，分别表达：OX40配体，它可以增强CD4和CD8阳性T细胞的扩增和生存；IL-23，它是IL-12家族的一种促炎症细胞因子，可以激活树突状细胞和其它免疫细胞；IL-36γ，它是IL-1家族的一种促炎症细胞因子，可以帮助树突状细胞的成熟。该疗法正于一项1期试验中进行评估，以检视mRNA-2752单独给药和与PD-L1抑制剂durvalumab联合给药的安全性和耐受性。此外，mRNA-2752另在一项于导管原位癌（DCIS）患者的试验正在进行中，该试验目前正在招募接受mRNA-2752单药治疗的患者。

▲mRNA-2752的作用机制（图片来源：Moderna官网）

罕见病领域

Moderna针对多项罕见病领域开发相对应疗法，其中包括甲基丙二酸血症（MMA）、丙酸血症（PA）、糖原累积病（GSD1A）和苯丙酮尿症（PKU）。

甲基丙二酸血症

mRNA-3705是一款编码缺失或缺陷肝酶的在研疗法，用以治疗甲基丙二酸血症。该疗法的全球1/2期临床试验的中期结果表明，初始药效学数据令人鼓舞，队列2和队列3中患者的甲基丙二酸呈剂量依赖性降低。早期结果显示，与治疗前相比，患者的年化代谢失代偿事件（MDE）、频率和该疾病相关住院率可能降低。

丙酸血症

丙酸血症是一种罕见、严重的遗传性代谢疾病，具有显著的发病率和死亡率。目前，尚无针对疾病根本原因的有效疗法。mRNA-3927的全球1/2期临床试验迄今的结果显示，mRNA-3927通常耐受良好，未有患者因安全问题而停药，也无符合方案定义的剂量限制性毒性标准的事件。

苯丙酮尿症

苯酮尿症是一种罕见的遗传性代谢疾病，由帮助产生分解苯丙氨酸所需酶的基因缺陷引起。如果未经治疗或管理不善，苯丙氨酸可能在体内积累到有害水平，并导致严重和不可逆的残疾，如永久性智力障碍、癫痫发作、发育延迟、记忆丧失以及行为和情绪问题。mRNA-3210是一种编码苯丙氨酸羟化酶的mRNA，Moderna已启动mRNA-3210的IND申请。

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参考资料：

[1] MODERNA EXPANDS THE FIELD OF MRNA MEDICINE WITH POSITIVE CLINICAL RESULTS ACROSS CANCER, RARE DISEASE, AND INFECTIOUS DISEASE. Retrieved September 13, 2023 from https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-Expands-the-Field-of-mRNA-Medicine-with-Positive-Clinical-Results-Across-Cancer-Rare-Disease-and-Infectious-Disease/default.aspx

[2] After initial stumbles, Moderna finally gains clean phase 3 win for mRNA flu shot. Retrieved September 13, 2023 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/moderna-claims-phase-3-victory-updated-flu-shot-teeing-combo-shots-2025

[3] Moderna CEO shares bold new vision: 15 new products and 50 new clinical candidates in five years. Retrieved September 13, 2023 from https://endpts.com/moderna-aims-to-launch-15-new-products-and-50-clinical-candidates-in-the-next-5-years/

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