郑州大学梅光建团队Nat. Commun.：苯酚的化学发散催化不对称去芳构化反应研究

导语

催化不对称去芳构化反应（CADA）是一种将平面芳香族化合物直接转化为对映体富集的三维环状骨架的有效方法。吲哚和萘酚的CADA研究比较充分，然而，苯酚的分子间CADA反应更具有挑战性，原因是苯酚具有更强的芳香性和多个亲核位点（O、C2以及C4）。近日，郑州大学梅光建教授课题组报道了手性磷酸催化的苯酚分子间去芳构化反应，通过调节反应温度实现了化学发散的分子间（3+2）环化和烷基化CADA反应。此外，通过改变单一催化剂不同对映体的使用顺序，实现了四种立体异构体的立体发散合成。相关成果在线发表于Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-023-40891-w）。

前沿科研成果

苯酚的化学发散催化不对称去芳构化反应研究

催化不对称去芳构化反应是将平面芳香族化合物直接转化为对映体富集的三维环状骨架的有效方法。在过去几十年里，游书力教授等人在该领域取得了重大进展，例如，芳香性较弱的吲哚衍生物和萘酚常作为CADA反应的模型底物。然而，苯酚的CADA反应仍然面临挑战（图 1A）。

氧化去芳构化和去对称化的组合是苯酚不对称去芳构化的一种传统的分步策略（图 1B）。苯酚更强的芳香性和多个亲核位点（O、C2以及C4）引发的区域选择性问题，导致直接非氧化不对称去芳构化仍然具有挑战性。因此，苯酚底物通常引入亲电基团实现分子内去芳构化环化反应（图 1C）。例如，游书力教授、唐勇教授等人报道了金属催化的苯酚分子内对位烯丙基化、芳基化和烷基化反应。最近，叶龙武等人报道了苯酚分子内邻位不对称去芳构化反应。然而，苯酚的分子间CADA反应，尤其是环加成反应，仍然没有被充分研究。

苯酚分子间CADA反应存在区域、化学和立体选择性问题，合理选择催化体系和亲电试剂是成功的关键。偶氮烯烃可以快速组装含N-杂环结构，常作为不对称合成中的多功能合成子。作者在本文中报道了手性磷酸（CPA）催化下，苯酚化合物1与偶氮烯烃2的分子间CADA反应（图 1D）。值得注意的是，该方法通过调节温度实现了苯酚分子间（3+2）环化和烷基化的化学发散合成，以良好的产率和优异的对映选择性获得了去芳构化产物3和4，此外，通过改变催化剂对映体的使用顺序实现了四种异构体立体发散合成。

图1. 苯酚的不对称去芳构化反应（图片来源：Nat. Commun.）

作者首先以对甲基苯酚1a和偶氮烯烃2a作为模版底物对反应条件进行优化。最终以CPA-7作为催化剂，5Å分子筛作为添加剂，甲苯作为溶剂，-30°C条件下得到目标产物3a(80% yield, 92% ee, >20:1 dr)。在最优反应条件下，作者探索了反应的底物范围。偶氮烯烃化合物和单取代、二取代苯酚化合物均顺利进行反应，且以良好的收率、优异的对映选择性和非对映选择性得到双环四氢吲哚酮产物。通过X-ray晶体学分析，确定了化合物(-)-3t的绝对构型。

图2. CADA（3+2）反应的底物范围（图片来源：Nat. Commun.）

值得一提的是，作者在探究三取代苯酚时发现：调节反应温度，可以实现苯酚1o的化学发散去芳构化反应。-30°C条件下，得到烷基化产物4b，25°C条件下，得到CADA（3+2）环化产物8。

图3. 化学发散（3+2）环化和烷基化去芳构化反应（图片来源：Nat. Commun.）

为了深入了解反应机理，作者进行了一系列对照实验（图 4）。首先，对映体富集的4b在(R)-CPA-7催化条件下以良好的产率和优异的立体选择性得到目标产物8（图 4A），这表明4是（3+2）环化反应的中间体。更重要的是，相同的对映体富集的4b，在(S)-CPA-7催化条件下得到非对映异构体9（图 4B），该实验结果表明底物调控反应的对映选择性，催化剂调控反应的非对映选择性。通过改变(R)-CPA-7和(S)-CPA-7的使用顺序实现了四种异构体的立体发散合成。为了证明此观点，从1o和2a为原料合成了（3+2）环化反应产物的四种立体异构体（图 4E）。然而，在(±)-CAP-7的催化下，观察到4b的消旋化现象，这是（3+2）环化反应产物的对映选择性较低的原因（图 4C）。另一方面，当使用(±)-4b时，实现了环己二烯酮的对映体会聚去对称化合成（图 4D）。基于以上实验结果，作者提出了一种合理的反应路径和可能的过渡态（图 4F）。在TS-1中，CPA-7通过双氢键相互作用同时活化苯酚1a和偶氮烯烃2a，苯酚1a与偶氮烯烃2a在CPA-7催化下发生烷基化反应，生成具有碳中心手性的腙中间体Int-1，随后，通过底物调控分子内环化来控制对映选择性。在途径a中甲基和酯基的空间位阻顺式取向不利于得到Int-2，途径b更容易得到Int-3。最终在CPA-7催化下，通过互变异构和质子转移得到去芳构化产物3a。

图4. 机理研究及立体发散合成（图片来源：Nat. Commun.）

最后，作者探究了该方法的应用价值（图 5）。首先，3u的克级反应可以在标准条件下进行并且保持对映体选择性。化合物3可以通过1,2-加成、1,4-氢化和1,2-还原得到相应的产物10-12。3t偶氮氮中心上的保护基团很容易被去除得到产物13。3a容易发生N-烷基化得到具有N-N轴的化合物14，然后在碱条件下通过消除策略实现N-N轴的断裂，得到胺类化合物15。

图5. 实用性研究（图片来源：Nat. Commun.）

总结：该团队实现了苯酚与偶氮烯烃分子间CADA反应，在CPA催化下，以良好的产率和优异的对应选择性合成了系列具有全碳季碳立体中心的四氢吲哚酮和环己二烯酮产物。通过调节温度实现了苯酚分子间（3+2）环化和烷基化的化学发散反应，并且通过改变单一催化剂对映体的使用顺序，实现四种异构体的立体发散合成。

该工作近期发表在《自然通讯》上 （Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-023-40891-w）。郑州大学硕士研究生高祥为第一作者，郑州大学化学学院梅光建教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、河南省自然科学基金、河南省高校重点科研项目应用研究计划的大力资助。

课题组简介

梅光建教授课题组长期致力于不对称催化领域。主要研究方向：

1、天然产物全合成导向的方法学研究：以特定复杂生物活性天然产物为目标分子，设计开发系列高效合成方法学，快速构建其核心骨架，继而实现天然产物的快速全合成。

2、轴手性骨架结构的催化不对称合成：设计系列基于轴手性结构的优势骨架，通过手性磷酸催化实现催化不对称合成，以此为基础，发展多种轴手性催化剂和配体。

3、手性双锌不对称催化：发展系列基于手性双锌催化的合成方法学，快速构建多种手性杂环骨架化合物。

教授简介

2007年至2011年，郑州大学，学士学位；2011年至2016年，北京大学，博士学位；2016年至2018年，江苏师范大学，副教授；2018年至2021年，新加坡国立大学，博士后；2021年5月至今，郑州大学化学学院；2023年3月，教授。

主要从事天然产物以及活性药物分子全合成导向的方法学研究，包括廉价金属以及有机小分子参与的不对称转化。以第一或通讯作者在国际知名SCI刊物（Chem. Soc. Rev.; Chem; Nat. Commun.; Angew. Chem., Int. Ed.; ACS Catal.; Chem Catal.等）发表学术论文60余篇，h-index 34；现任Chinese Chemical Letters、Green Synthesis and Catalysis、《有机化学》青年编委。

邀稿

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