ISAD 2023精彩来袭，看AD生物制剂继续“引领潮流”

2023年ISAD大会落下帷幕，多项AD生物制剂治疗领域研究成果精彩亮相！

2023年8月31日~9月2日，第13届特应性皮炎国际研讨会（ISAD 2023）在波兰格但斯克盛大召开。此次大会聚集了来自世界各地致力于特应性皮炎（AD）领域研究的专家学者，对今年AD领域引发热烈讨论的焦点问题展开了深度剖析与交流，如缓解AD症状、减轻疾病负担、AD的治疗进展等。

度普利尤单抗作为目前国内首个也是唯一一个被批准用于治疗6个月及以上婴幼儿至成人中重度AD患者的靶向生物制剂，无疑也是本次大会的热议焦点，全球各地的研究者公布了多项度普利尤单抗治疗AD的疗效与安全性数据。为此，“医学界皮肤频道”特别撷取ISAD 2023会议精华，以期为国内AD诊疗提供更多参考。

快速起效、多维获益、安全持久，

生物制剂为AD治疗提供理想选择

▌首剂后快速起效，度普利尤单抗卓越疗效备受瞩目

虽然AD是一种需要长期治疗的慢性疾病，但快速控制症状十分重要，对于急性发作的患者更是如此。LIBERTY AD CHRONOS（NCT02260986）是一项针对中重度AD患者的随机双盲Ⅲ期临床试验[1]，旨在探索成人中重度AD患者接受度普利尤单抗首剂治疗2周后的疗效。结果显示，到第2周时，与安慰剂+外用糖皮质激素（TCS）治疗组相比，度普利尤单抗300 mg q2w +TCS治疗组EASI-50、EASI-75的应答率均更高（41.5% vs 28.6%，P=0.0129；19.8% vs 8.6%，P=0.0013），每周平均峰值瘙痒数字评定量表得分的最小二乘均值变化（SE）也显著改善[-2.04（0.160） vs -1.41（0.096），P = 0.0007]，皮肤病学生活质量指数降低≥4分的患者比例更高[68.9%（73/106） vs 52.7%（166/315），P=0.0033]。

该研究结果提示，度普利尤单抗首剂注射后，成人中重度AD患者的体征、症状和生活质量都得到了快速和显著的改善。

▌度普利尤单抗助力AD患者多维改善、全面获益

丝聚蛋白基因（FLG）的突变会导致AD严重程度加剧。本次大会公布的一项研究[2]，探索了度普利尤单抗治疗改善FLG突变患者皮肤屏障功能的有效性。结果显示，FLG突变受试者（n=8/20）皮损皮肤的TEWL（经皮失水）曲线下面积（AUC10）在基线时显著高于无FLG突变受试者（898 vs 592 g/m2/h，p=0.00067)，度普利尤单抗治疗第2周后，AD患者皮损皮肤的TEWL AUC10即显著降低，并在第16周逐渐降低至与健康皮肤相当的水平，且度普利尤单抗治疗降低了患者的N(C18)S-神经酰胺含量。这表明，度普利尤单抗治疗可使AD患者皮肤中的脂质成分正常化，修复皮肤屏障功能。

AD可导致患者产生睡眠障碍、抑郁、焦虑等问题，严重影响患者的生活质量。DUPISTAD是一项为期24周、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅳ期研究[3]，旨在研究度普利尤单抗治疗24周对AD患者疾病负担的影响。该研究显示，无论是度普利尤单抗持续治疗组，还是由安慰剂转换为度普利尤单抗治疗组（12周时转换），患者报告的睡眠质量（PROMIS-T）评分、Epworth嗜睡量表（ESS）评分、经医院焦虑抑郁量表（HADS）评价的焦虑和抑郁症状评分都明显改善，体现了度普利尤单抗治疗带来的快速、持续、全方位获益。

慢性瘙痒是AD的特征之一，影响患者生活质量。AD瘙痒相关的神经解剖学和神经结构的改变尚未被完全阐明。DIFFERENSTAD（NCT04823130）是一项开放标签的探索性研究[4]，通过量化表皮内神经纤维密度（IENFD），探讨度普利尤单抗治疗对AD患者表皮神经解剖学的影响，并评估与瘙痒相关的生活质量的改善。结果显示，患者组的IENFD平均水平在治疗结束时显著增加，达到与健康对照组相当的水平，提示中重度AD患者的神经解剖学得到恢复；且AD患者的PROMIS瘙痒评分、情绪和睡眠评分均得到显著改善，表明度普利尤单抗治疗可以显著改善患者的瘙痒症状及与瘙痒相关的生活质量。

▌5年随访数据证实度普利尤单抗长期安全性良好

AD作为一种慢性疾病，需要长期治疗，用药安全性至关重要。在本次大会上，LIBERTY AD OLE研究（NCT01949311）[5]评估了度普利尤单抗在成人AD患者中长达5年的安全性。结果显示，在5年试验期间，发生严重不良事件（TEAEs）、重度TEAEs、与研究药物相关的严重TEAEs和导致永久停药的TEAEs的患者比例分别为10.6%、10.0%、1.2%和3.8%。最常见的TEAEs是鼻咽炎（28.9%）和结膜炎（20.0%，包括过敏性/细菌性/病毒性结膜炎和特应性角膜结膜炎）。95.0%的结膜炎TEAEs患者，事件严重性被评估为轻中度；87.7%的结膜炎事件得到恢复或解决，0.5%的患者因结膜炎TEAEs而停止治疗。

在长达5年的OLE试验中观察到度普利尤单抗的安全性可接受，并且与安慰剂对照研究中观察到的已知的度普利尤单抗安全性一致。

▌安全、有效、持续获益，生物制剂彰显在AD患儿中的临床价值

不同于成人AD患者，婴幼儿及儿童患者由于生理结构功能的特殊性，系统治疗药物选择有限。指南共识不建议连续使用系统用糖皮质激素，而系统性免疫抑制剂在儿童AD患者中的临床试验数据并不支持其临床实践[6]。因此，AD患儿用药管理的长期疗效和安全性数据仍待补充，临床治疗选择亟待更多研究证据给出思考与启示。

基于LIBERTY AD PRESCHOOL试验的OLE研究（NCT02612454）[6]评估了度普利尤单抗在6个月至5岁中重度AD患儿中长达1年的疗效和安全性。结果显示，度普利尤单抗200 mg和300 mg组EASI评分的平均（SE）百分比变化在OLE基线分别为-52.7（5.5）和-56.6（3.4），第16周时分别降至-81.0（3.3）和-82.6（1.8），第52周时进一步降至-87.6（3.7）和-86.2（2.6）；SCORAD评分平均（SE）百分比变化在OLE基线分别为-42.3（4.6）和-39.0（2.9），第16周时分别降至-66.8（3.9）和-65.4（2.0），第52周时进一步降至-74.0（4.8）和-68.7（3.4）。度普利尤单抗治疗长达1年的总体安全性与已知的度普利尤单抗安全性概况一致。研究数据表明，在6个月至5岁的中重度AD患者中，度普利尤单抗治疗1年可持续改善AD体征和症状，且安全性可接受。

此外，PEDISTAD研究中期分析[7]评估了度普利尤单抗、甲氨蝶呤（MTX）和环孢素（CsA）治疗12岁以下中重度AD患者的疗效和安全性。结果显示，与MTX和CsA相比，度普利尤单抗治疗更大程度地改善了疾病的严重程度，并且治疗中断率和不良事件发生率更低。

AD会导致患者发生全身和皮肤感染的风险增加。LIBERTY AD PED OLE研究（NCT02612454）的一项中期分析[8]探讨了6个月至5岁中重度AD患儿接受度普利尤单抗治疗对感染的影响，并与LIBERTY AD PRESCHOOL（part B，NCT03346434）试验中6个月至5岁患儿用度普利尤单抗和安慰剂治疗16周时的感染数据进行比较。结果显示，入组的180例患者中位治疗暴露时间为52周，与LIBERTY AD PRESCHOOL试验中度普利尤单抗+TCS治疗组和安慰剂+TCS治疗组相比，LIBERTY AD PED OLE试验治疗中发生的感染[101.0 vs 185.2和245.7 nP/100PY（每100患者年发生≥1次事件的患者数量）]、非疱疹性皮肤感染（22.7 vs 42.7和92.7 nP/100PY）和疱疹病毒感染（7.3 vs 20.0和17.1 nP/100PY）较少，没有感染导致治疗中止。该研究结果表明，在该数据集中更长时间的度普利尤单抗治疗暴露不会增加6个月至5岁中重度AD患儿的感染风险。

▌真实世界研究数据持续更新，为生物制剂临床应用再添力证

度普利尤单抗在成人及儿童AD治疗的临床应用日益广泛，但其真实世界应用数据有限。本次大会上公布了一项综述研究[9]，分析了真实世界中度普利尤单抗对中重度AD患者的疗效，共纳入151项研究，在中重度AD患者中，度普利尤单抗治疗可使EASI评分早在第4周时就显著降低（降低48.5%），26周后降低90.1%。平均EASI评分（95% CI）基线时为29.3（26.9；31.7），第4周时降至15.1（12.8；17.5），26周后降至2.9（0.9；4.8）。在4周内，EASI-50/75/90应答率分别为62.9%、29.2%和11.2%，在26周后分别高达89.8%、77.8%和56.4%。

这些数据证明了在真实世界中，度普利尤单抗治疗可快速和持续改善AD患者的皮损区域和临床体征（通过EASI总分评估）。

▌特应性手足皮炎患者中，生物制剂同样交出满意答卷

特应性手足皮炎通常是慢性的，难以治疗，持久影响患者生活质量。本次大会公布的Ⅲ期随机双盲试验LIBERTY-AD-HAFT（NCT04417894）[10]，共纳入133名年龄≥12岁的中重度（IGA 3/4）特应性手足皮炎患者，评估度普利尤单抗治疗对特应性手足皮炎患者的体征、症状和生活质量的影响。研究数据显示，度普利尤单抗组手足IGA 0/1应答率（40.3% vs 16.7%，P=0.003；主要研究终点）、达到手足瘙痒NRS评分改善4分及以上的患者比例（52.2% vs 13.6%，P<0.0001；关键次要终点）显著高于安慰剂组。第16周时，与安慰剂组相比，度普利尤单抗治疗也显著改善了疼痛NRS评分[最小二乘均值（SE）：-4.7（0.4） vs -1.9（0.4），P<0.0001]和睡眠质量[最小二乘均值（SE）：0.9（0.3） vs 0（0.3），P=0.0115]。这揭示度普利尤单抗能够显著改善特应性中重度手足皮炎患者的体征和症状。

总结

本届ISAD大会上，度普利尤单抗治疗AD的众多进展璀璨亮相，多项临床研究和真实世界数据发布，再度证实了度普利尤单抗对不同AD患者群体全方位、长期的治疗获益，同时度普利尤单抗的真实世界疗效数据分析，进一步为度普利尤单抗的临床实践提供证据支持。本届ISAD大会在波兰格但斯克完美落幕，无疑将引领学术潮流，未来将会有更多更全面的临床研究和真实世界数据更新，继续为度普利尤单抗的广泛临床应用提供有力参考。

参考文献：

[1]Andrew Blauvelt, et al. Dupilumab provides rapid improvements in signs, symptoms, and quality of life after the first dose.

[2]Evgeny Berdyshev, et al. Dupilumab improves skin lipid composition in atopic dermatitis irrespective of patient filaggrin mutation status.

[3]Joseph F. Merola, et al. Rapid and sustained improvement in sleep quality, anxiety, and depression in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab treatment.

[4]Sonja Ständer, et al. Dupilumab Treatment Normalizes Intraepidermal Nerve Fiber Density in Patients with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis and Improves Patient-Reported Outcomes.

[5]Lisa A. Beck, et al. Long-Term Safety Data for Dupilumab in a 5-Year Open-Label Extension Study of Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis.

[6]Michael J. Cork, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab Treatment up to 1 Year in Infants and Preschool Children With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis.

[7]Amy S. Paller, et al. Real-World Clinical Treatment Outcomes in Children < 12 Years of Age with Moderate-to-Severe AD: Interim Results From PEDISTAD Registry.

[8]Amy S. Paller, et al. Long-Term Dupilumab Treatment is Not Associated With an Increased Overall Risk of Infections in Patients Aged 6 Months to 5 Years With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis in an Open-Label Extension Study.

[9]Marjolein de Bruin-Weller, et al. Real-World Effectiveness of Dupilumab in Atopic Dermatitis-A Targeted Literature Review and Meta-Analysis.

[10]Eric L. Simpson, et al. Dupilumab treatment in patients with atopic hand and foot dermatitis: Results from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

[审批编号：MAT-CN-2324609，版本号：1.0，批准日期：2023年8月]，本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。

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