王雅杰教授：感染性疾病与肿瘤致病机制及生物标志物研究前沿

感染性疾病是指由病原微生物引起的一类疾病，深入探究感染性疾病的致病机制和预防控制措施，对于保障人们健康意义重大。了解肿瘤的致病机制和寻找有效的生物标志物，对提高肿瘤的早期诊断率和治疗效果具有重要意义。

今天，检验君和大家分享的是首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队近年来关于感染性疾病与肿瘤致病机制及生物标志物的研究前沿。

感染性疾病研究

传染病医院丙型肝炎诊疗情况分析

01

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝脏炎症。HCV可以引起急性和慢性肝炎，严重程度从轻微症状到严重的终身疾病，包括肝硬化和癌症。世界卫生组织提出到2030年消除丙型肝炎，但目前距离该目标仍有一定的差距。

近日，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队的一项回顾性研究表明，即使在传染病相关医院，也有很大一部分患者没有完成HCV检测和治疗，同时也为我国丙型肝炎筛查策略提出相关建议。该研究发表在Frontiers in Public Health（IF=5.2）。

该研究纳入2017年至2020年在北京地坛医院接受HCV抗体检测的105112名患者。计算HCV抗体和HCV RNA阳性率。结果发现，10-59岁患者的HCV抗体阳性率为6.78%，随着年龄的增长，HCV抗体的阳性率和阳性患者的比例呈上升趋势。相反，在60岁以上的患者中观察到了下降趋势。

HCV抗体阳性患者主要来自肝病中心（36.53%）、综合医学科（16.10%）、传染病科（15.93%）和妇产科（9.44%），阳性率为34.21%。在HCV RNA阳性的患者中，64.33%的患者没有继续进行HCV RNA检测。HCV抗体阳性患者的治愈率为64.98%，HCV RNA阳性率与HCV抗体水平呈正相关，住院患者的HCV抗体检出率呈上升趋势，阳性率呈下降趋势。

通过分析数据，发现即使在传染病相关医院，仍然有14.05%（1002/7131）的HCV抗体阳性患者没有接受HCV RNA检测。在HCV RNA阳性患者中，64.33%的患者没有完成治疗护理过程，这意味着可能有大量患者错过了常规治疗。

研究人员确定了HCV抗体筛查的关键人群，一是40岁以上尤其是50-59岁的患者，二是传染病科和妇产科的患者，并强烈建议用HCV抗体水平高于8 S/CO的患者进行HCV RNA检测。

文章链接：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2023.1093578/full

马红球菌的基因组特征和全基因组分析

02

马红球菌属红球菌属，为革兰氏阳性无动力菌，是人类罕见的机会致病菌。近年来，人类马红球菌感染的报道逐渐增多，通常与免疫功能低下有关。目前，其具体流行病学和致病机制仍不清楚。

日前，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队与中国疾病预防控制中心魏强、王多春团队的一项研究对马红球菌进行基因组特征和全基因组分析，为其致病和耐药性机制的研究提供了理论依据。该研究发表在Frontiers in Cellular and Infection Microbiology（IF=5.7）。

马红球菌感染大多发生于器官移植患者、恶性肿瘤患者和HIV感染者等免疫功能受损的个体。近年来，艾滋病患者的马红球菌感染率迅速上升，了解马红球菌潜在毒力机制和致病机理对患者意义重大。

该研究对不同来源的53个马红球菌菌株的基因组进行了鉴定。全基因组分析表明，所有马红球菌菌株共包含11481个泛基因，其中核心基因3690个，辅助基因602-1079个。泛基因组的功能集中在与基本生活方式相关的基因上，如代谢和遗传信息的存储和表达。基于泛基因组的系统发育分析表明，马红球菌菌株分为六个分支，与分离位置和宿主来源没有直接关系。

在53个马红球菌菌株中总共预测了84个毒力基因，可分为20类，涉及物质代谢、分泌蛋白和免疫逃逸。同时，检测到6个抗生素抗性基因（RbpA、tetA（33）、erm（46）、sul1、qacEdelta1和aadA9），所有菌株均携带与利福霉素抗性相关的RbpA。此外，在53株马红球菌菌株中发现了28个质粒，分别属于A型（n=14）、B型（n=8）和n型（n=6）。同一类型质粒的遗传结构高度相似。

该研究通过基因组学比较，在马红球菌中发现了新的潜在毒力基因和耐药性基因，这些基因可能在马红球菌的进化和毒力中发挥重要作用。研究人员表示，该研究为马红球菌的流行和致病机制提供了重要的见解，也为预防和控制马红球菌感染提供了新的理论依据。

文章链接：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2022.807610/full#h6

多重实时PCR同时检测曲霉菌、新型隐球菌和耶氏肺孢子菌的性能评估

03

侵袭性真菌感染（IFI）的患病率和病死率呈显著上升趋势，念珠菌、曲霉菌、隐球菌和肺孢子菌是IFI的常见病原体，而不同病原体的混合感染使临床诊断变得更加困难。IFI的早期准确诊断，对于患者管理和改善预后意义重大。

日前，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队联合北京协和医学院孙宏莉教授的一项研究对多重实时PCR用于同时鉴定痰液标本中曲霉菌、新型隐球菌和耶氏肺孢子菌的性能进行了探索，并表示其方法具有良好的临床应用前景。该研究发表在Infection and Drug Resistance （IF=3.9）。

该研究共收集到疑似IFI患者的痰液标本537份，通过多重实时PCR测定和DNA测序对它们进行检测。DNA测序作为参考方法，可通过确定灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）来评估多重实时PCR检测的性能。此外，还对多重实时PCR检测的干扰实验、重复性、再现性和稳定性进行了评估。

结果发现，与DNA测序相比，多重实时PCR检测对三种病原体的检测性能表现很不错。对曲霉菌检测的灵敏度、特异度、PPV和NPV分别为99.40%、98.64%、97.09%；对新型隐球菌灵敏度、特异度、PPV和NPV分别为100%、99.59%、96.36%和100.00%；对耶氏肺孢子菌灵敏度、特异度、PPV和NPV分别为99.28%、98.50%、95.80%和99.75%。两种方法的结果高度一致，kappa值在0.97和0.98之间。

三种病原体中每种病原体的多重实时PCR测定的最低检测限为1250拷贝/mL。干扰实验表明，血液和正常使用的抗真菌药物对结果无影响，未检测到任何细菌或真菌的交叉反应性。在40例患者中，通过多重实时PCR检测到曲霉菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌的混合感染。其中，AIDS患者排名第一，曲霉菌和肺孢子菌混合感染占75%。

该研究表明多重实时PCR方法具有良好的灵敏度、特异度、PPV和NPV，可同时鉴定多种病原体，有助于患者早期诊断和治疗，具有良好的临床应用前景。

文章链接：

https://www.dovepress.com/evaluation-of-the-performance-of-a-multiplex-real-time-pcr-assay-for-t-peer-reviewed-fulltext-article-IDR

肿瘤致病机制及生物标志物研究

血清蛋白质组学揭示HBV相关肝脏疾病中癌症分子变化轨迹

04

肝细胞癌（HCC）是中国常见的癌症，慢性乙型肝炎（CHB）和HBV相关肝硬化（LC）是发展为HCC的高危因素。有研究表明，血清蛋白质组学在检测肝脏疾病方面有很大的潜力。

近日，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队联合国家蛋白质科学中心·北京于晓波团队和南京大学许丹科教授团队的一项研究利用蛋白质组学芯片技术揭示了肝病进展过程中的癌症分子变化轨迹。该研究发表在Molecular & Cellular Proteomics（IF=7）。

该研究通过基于抗体芯片和DIA-MS技术的深度血清蛋白质组学平台系统分析了代表肝病进展的125例健康对照、乙型肝炎、LC和HCC血清标本的蛋白质组，共检测到762种蛋白质，建立了迄今为止最大的肝病血清蛋白质组数据库。不仅揭示了大多数改变的生物过程与炎症、转移、代谢、脉管系统和凝血等肿瘤标志有关，而且还揭示了IL17信号通路可能是治疗肝病的潜在药物靶点。

通过机器学习，进一步在发现队列（n=125）和验证队列（n=75）中鉴定出用于检测CHB和LC高危人群中HCC患者的生物标志物组合。与单独使用传统生物标志物甲胎蛋白相比，标志物组合显著改善了HCC受试者操作特征曲线下面积（AUC），CHB发现和验证队列AUC分别为0.953和0.891，LC发现和验证队列AUC分别0.966和0.818。最后，在另一个n=120的队列中，用平行反应监测质谱法对选定的生物标志物进行了验证。

总之，该项目基于深度蛋白质组学技术率先描绘了肝病进展过程中的癌症生物学过程和分子变化规律，鉴定出可供肝癌诊断和治疗的重要的靶点，对肝癌的早诊早治具有重要的意义。

文章链接：

https://www.mcponline.org/article/S1535-9476(23)00085-3/fulltext

铜死亡相关基因可作为HCC的预后生物标志物

05

细胞死亡的相关研究一直是生命科学领域的热点，依据发生机制的不同，细胞的死亡可以分为不同的方式，常见的有细胞凋亡、焦亡、坏死、铁死亡等。前段时间更是有研究提出了铜死亡的概念，为癌症研究提供了新的切入点。

日前，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队与北京林业大学袁峥嵘教授的一项研究表明，某些铜死亡相关基因或可作为HCC新的预后生物标志物。该研究发表在Frontiers in Oncology（IF=4.7）。

该研究利用癌症基因组数据库（TCGA）中的癌症RNA序列数据，对参与铜稳态调节途径、铜代谢疾病、线粒体呼吸和铁硫簇蛋白的96个候选铜死亡相关基因进行了差异表达分析和生存分析。临床特征与基因表达之间的关系采用Wilcoxon符号秩和检验、Kruskal-Wallis检验和logistic回归分析方法进行分析。通过单变量和多变量Cox回归分析，探索HCC的临床病理因素与总生存率的关系。利用基因表达谱交互分析2（GEPIA2）和人类蛋白质图谱（HPA）数据库验证结果。用基因探针集富集分析（GSEA）确定HCC中主导铜死亡的潜在关键途径。

结果发现，在肝癌组织中ATP7A、SLC25A3、SCO2、COA6、TMEM199、ATP6AP1、LIPT1、DLAT、PDHA1、MTF1、ACP1、FDX2、NUBP2、CIAPIN1、ISCA2和NDOR1表达升高，AOC1、FDX1、MT-CO1和ACO1表达下降，与HCC生存率低下显著相关。筛选出的铜死亡相关基因表达与临床特征显著相关。GSEA分析发现，许多关键信号通路如NK细胞介导的细胞毒性、TCA循环、谷胱甘肽代谢、ABC转运蛋白、Notch信号通路、ErbB信号通路和细胞色素p450对外源性物质的代谢等在不同程度铜死亡相关基因表达的HCC中差异富集，可能是HCC中铜死亡相关基因控制的关键途径。

总之，该研究表明铜死亡相关基因可能成为HCC早期诊断、精确治疗和预后评估的重要标志物和新靶点。

文章链接：

https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.992468/full#h6

LINC00663对胶质瘤的影响及机制

06

胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，占成人颅内恶性肿瘤的75%，具有发病率高、病死率高、预后差的特点。探索其潜在的发生和发展机制，将有助于患者的诊断和预后。大量研究表明lncRNA的异常表达与肿瘤的形成和进展过程密切相关。

日前，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队的一项研究表明，LINC00663可通过调节AKT/mTOR通路，在胶质瘤的发生发展中起促癌作用。该研究发表在Neurochemical Research（IF=4.4）。

该研究探讨了LINC00663在胶质瘤中的作用及其潜在机制。使用生物信息学从GEO数据库中分析LINC00663水平及其预后价值。使用qRT-PCR测量组织标本和细胞系中LINC00663的表达。使用CCK8、EdU以及Transwell细胞侵袭试验探索LINC00663在神经胶质瘤中的作用。此外，使用蛋白质印迹法检测LINC00663对AKT/mTOR信号级联的影响。

结果发现，LINC00663在神经胶质瘤组织和细胞系中的表达均高于正常脑组织和人星形胶质细胞。LINC00663的高表达导致神经胶质瘤患者的总生存率较低。LINC00663通过促进p- AKT和p-mTOR在细胞质中的表达增强AKT和mTOR通路的激活，促进神经胶质瘤的进展。LINC00663敲低后通过降低AKT和mTOR的激活，显著抑制了细胞增殖、迁移和侵袭能力。该研究初步证明了LINC00663可能参与AKT和mTOR途径的转录后调控。

总之，LINC0066敲除显著抑制了神经胶质瘤细胞的进展，与AKT和mTOR活性的下降有关。LINC00663既是促进神经胶质瘤细胞生长的lncRNA，也是治疗神经胶质瘤的潜在靶点。

文章链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s11064-021-03311-3

S100A11通过AKT和ERK信号通路促进肝癌转移

07

HCC是世界范围内最常见的恶性肝脏肿瘤，尽管HCC的治疗方法在不断发展，但肝癌细胞的转移率非常高，也是造成HCC病死率高的主要原因。S100钙结合蛋白（S100A11）是小钙结合蛋白S100家族的重要成员，参与调节肿瘤的发展和转移。然而，很少有研究报道S100A11在HCC发展和转移中的作用和潜在调控机制。

近日，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队的一项研究表明，S100A11通过激活AKT、ERK信号通路和加速EMT进程来促进肝癌细胞转移，为HCC的诊疗提供了新的靶点。该研究发表在International Journal of Medical Sciences（IF=3.6）。

该研究招募了34名HCC患者和22名HBV感染和甲胎蛋白检测均为阴性健康对照者。为了评估S100A11在HCC患者中的表达，研究人员使用GEPIA比较了HCC患者和健康对照者中S100A11 mRNA的表达，发现S100A11 mRNA在HCC样本中的表达明显高于正常组织，S100A11在HCC中过度表达与患者低存活率相关。并首次证明S100A11可以作为一种新的诊断生物标志物与AFP联合用于HCC。

为了探索S100A11对HCC的作用及其分子机制，研究人员构建了S100A11敲低和过表达的肝癌细胞系模型。发现S100A11敲除细胞以更密集的集落生长，并通过上调E-钙粘蛋白表达增强细胞间粘附，而S100A11过表达细胞通过下调E-钙粘蛋白表达以更分散的方式生长，即S100A11有助于肝细胞的EMT过程。此外，还发现，S100A11敲低会抑制AKT和ERK1/2磷酸化，表明S100A11参与了AKT和ERK信号通路的激活。

总之，该研究表明S100A11可通过激活AKT、ERK信号通路和加速EMT进展来促进肝癌细胞的转移。揭示了S100A11在HCC发展和转移中的临床意义和潜在分子机制，为HCC转移研究和确定HCC诊疗新靶点提供了新的线索。

文章链接：

https://www.medsci.org/v20p0318.htm#headingA4

HCC与自噬相关基因的相关性及其预后价值

08

自噬在肝癌的发生发展中发挥重要作用，但其影响呈双面性。自噬的诱导和抑制在肝癌免疫治疗中均取得了一定进展，但其作用机制并不完全明确，可能和肝癌的分化、病程分期等有关。并且，自噬的调控机制在肝癌发生发展的不同阶段可能起到不同的作用，如何调控自噬，减少肝癌发生，并且促进细胞进入自噬死亡程序，已经成为肿瘤预防和治疗研究的新热点。

日前，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队与北京林业大学袁峥嵘教授的一项研究探讨了HCC中自噬相关基因表达与其预后的关系，表明ATG3、ATG7、ATG9A可作为肝癌的预后生物标志物。该研究发表在Molecular Biology Reports（IF=2.8）。

该研究通过Kaplan-Meier生存分析、单变量和多变量Cox回归分析以及基因集富集分析（GSEA）从癌症基因组图谱（TCGA）癌症患者基因表达数据中选择了三个自噬相关基因（ATG3、ATG7和ATG9A）。应用人类蛋白质图谱（HPA）和基因表达谱交互分析（GEPIA）数据库来验证结果的可信度。通过实时定量PCR（RT-qPCR）在正常肝细胞（L02）和三种HCC细胞系（HepG2、Hep3b和Li-7）中验证ATG3、ATG7和ATG9A的表达水平。

TCGA的数据分析结果显示，ATG3、ATG7、ATG9A在HCC肿瘤组织中高表达。Kaplan-Meier生存分析显示，ATG3、ATG7和ATG9A的高表达组的生存率均显著低于低表达组。GSEA分析表明，许多信号通路（如自噬、甘氨酸-丝氨酸和苏氨酸代谢的调节、癌症中的通路、有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）信号通路以及P53信号通路）在ATG3、ATG7和ATG9A表达的HCC中差异富集。GEPIA和RT-qPCR发现，正常肝细胞中ATG3、ATG7和ATG9A的mRNA表达水平显著低于HCC细胞。HPA数据库中的HCC中显示了ATG3、ATG7和ATG9A的高蛋白表达。

总之，该研究表明ATG3、ATG7、ATG9A或可作为HCC的预后生物标志物。

文章链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s11033-022-07426-w

DRD2基因突变作为PTSD和MDD危险因素的评估

09

创伤后应激障碍（PTSD）和重度抑郁症（MDD）均为常见且伴有重要精神症状和心理社会失能的精神障碍。PTSD和MDD经常共病，高达50%的PTSD患者也被诊断患有MDD。已有许多研究将D2多巴胺受体（DRD2）基因的遗传突变作为PTSD和MDD的风险因素进行了评估，然而结果并不一致。

日前，首都医科大学附属北京地坛医院检验科王雅杰教授团队与北京林业大学袁峥嵘教授的一项系统综述和meta分析表明，DRD2遗传突变可能是PTSD和MDD的潜在风险因素，可用于其预测、初级预防、诊断和治疗。该研究发表在Journal of Affective Disorders（IF=6.6）。

该研究使用Web of Science、PubMed、Google Scholar、EMBASE、Springer、ScienceDirect、Wiley Online Library、Cochrane临床对照试验资料库、中国生物医学文献数据库（CBM）、WANFANG数据、CQVIP和中国知网（CNKI）数据库进行了系统的文献检索。

共检索到DRD2基因的27个遗传突变，其中7个符合meta分析的纳入标准。meta分析结果表明，rs1800497（TaqIA）多态性与PTSD风险增加显著相关。种族亚组分析表明，亚洲人和高加索人患PTSD的风险显著增加。同时，DRD2基因的rs1799978和rs2075652多态性与MDD之间有显著高关联强度。

DRD2基因的遗传突变可引发PTSD和MDD的遗传易感性。研究人员表示，DRD2基因突变可作为PTSD和MDD的危险因素，但需要通过精心设计的大型病例对照研究进行进一步验证。

文章链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165032723001544

专家简介

王雅杰 教授

首都医科大学北京地坛医院检验科主任。主任医师、教授、博士研究生导师、美国波士顿大学访问学者。

第一作者或通讯作者文章142篇，其中SCI文章33篇（IF：171.527），第1发明人授权专利23项，软件著作权7项，获第13届北京发明创新大赛铜奖，参编论著24部。获省级奖励3项，获2021年北京市科技奖二等奖。

主持国家重点研发计划（战略性国际科技创新合作重点专项）、国自然、北京市自然、北京市科委等三十余项课题。入选国之名医、第四届白求恩式好医生、第二届白求恩式检验人、北京市卫生健康委员会高层次公共卫生技术人才培养计划学科带头人、北京市科技新星、首届北京医学会优秀中青年医师和北京市215工程等。所在科室入选首届白求恩式检验科，获批2021年国家临床重点专科。

担任北京医学会检验学分会副主任委员，中华医学会检验分会生化学组委员，首都医科大学临床检验诊断学系副主任，CNAS实验室评审员，全国研究生教育评估监测专家库专家,国家卫生健康委能力建设和继续教育检验医学专家委员会成员，中国研究型医院学会生物标志物专业委员会副主任委员及青委会主任委员，白求恩精神研究会检验医学分会理事会副会长及感染性疾病检验与临床专业委员会主任委员，中国生物化学与分子生物学会临床医学专业分会副主任委员，中国分析测试协会标记免疫分析专业委员会秘书长，中国初级卫生保健基金会病原检测专业委员会常务委员、北京中西医结合学会检验医学专业委员会常委、北京市卫健委新冠肺炎聚集性疫情防控常备工作队医疗专家组成员等。

主要研究方向：1.实用性实验室新技术研发和应用研究；2.传染性疾病、感染性疾病发生、发展机制研究及生物标志物筛选和应用研究；3.肿瘤生物标志物筛选和功能研究。

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编辑：唐强虎 审校：方琪