研究揭示幽门螺杆菌CagA致胃癌的机制，为预防提供新的靶点

一项来自日本多个研究机构的最新研究为我们提供了关于幽门螺杆菌CagA致胃癌发展机制的新见解，即通过干扰Wnt/PCP信号通路来促进胃癌发展。这项临床前体外和体内研究在多个模型中进行，为预防幽门螺杆菌CagA引起的胃癌发展提供了一个潜在的靶点。

科学报告上发表的这项研究题为《幽门螺杆菌CagA致癌蛋白破坏Wnt/PCP信号通路，促进幽门腺基底细胞增殖过度》的研究由筑波大学生化与系统生物医学系助理教授高桥兼光等人撰写。他们指出：“CagA可能通过颠覆抑制幽门腺干细胞增殖和促进肠内分泌分化的Wnt/PCP依赖机制，从而促进胃癌的发展。”

研究人员指出，幽门螺杆菌感染常常与腹痛、腹胀和胃酸过多有关。而幽门螺杆菌CagA阳性感染也是导致胃癌的最强风险因素。幽门螺杆菌通过CagA致癌蛋白将其传递给宿主细胞后，已被证明与多个宿主蛋白相互作用并促进胃癌发生。“CagA进入胃上皮细胞后作为致病性支架，与多个宿主蛋白相互作用并功能性地扰乱多个宿主蛋白，从而促进胃癌的发生。”研究人员写道。“CagA在转基因小鼠中的全身表达会引发胃肠道和血液系统的恶性肿瘤，验证了细菌CagA蛋白在哺乳动物中的致癌潜力。”然而，尽管观察到这些现象，CagA的生化活性机制尚未完全确定。

高桥兼光补充道：“CagA与胃上皮细胞内的多个宿主蛋白相互作用，从而诱导与致癌相关的信号通路，并促进胃癌的发生。我们想知道这个过程中涉及哪些信号通路。”

为了研究宿主细胞和信号通路中表达致癌蛋白CagA的效应，研究团队在三个不同模型中进行了实验：非洲爪蛙（Xenopus laevis）胚胎、成年小鼠胃和培养的人胃上皮细胞。结果显示，在Xenopus laevis胚胎中表达CagA致癌蛋白导致了合并伸展运动的障碍，这是在胚胎发育过程中观察到的一种参与形态建立或器官组织伸长的细胞运动。这种障碍进一步干扰了后续的重要胚胎发育过程，包括体轴形成。“CagA在Xenopus laevis胚胎中的异位表达会损害胃化、神经管形成和轴向伸长等过程，这些过程是由依赖Wnt/PCP信号通路的合并伸展运动驱动的。”他们写道。

对于小鼠的研究，研究团队产生了特异地在胃上皮细胞中表达CagA致癌蛋白的转基因动物，并通过对它们进行他莫昔芬处理来观察结果。研究人员观察到，CagA在这些小鼠的胃中的表达导致幽门腺（促进消化/胃功能的分泌腺体）深度增加，并触发了异常的细胞增殖，这是各种癌症中引人注目的现象。这导致Van Gogh-like蛋白VANGL1和VANGL2从细胞质膜转移到细胞质中（Van Gogh-like蛋白家族在各种生物过程中发挥重要作用）。研究团队指出：“特异地在胃上皮细胞中表达CagA的小鼠具有更长的幽门腺和VANGL1/2的错位定位，这些是Wnt/PCP信号通路的关键组分。”CagA的表达还导致较少的分化肠内分泌细胞，这些细胞是胃肠道中专门参与消化的细胞。

随后，研究人员在培养的人胃上皮细胞中单独表达CagA致癌蛋白。这些实验证明，CagA致癌蛋白的一个小区域与VANGL1/2蛋白的氨基酸残基相互作用，从而导致其错位，这是在小鼠模型中观察到的现象，并导致Wnt/PCP信号通路的紊乱，这是一个影响有机体发育的重要生物“中继”。研究人员指出：“在培养的人胃上皮细胞中，CagA的N端与VANGL1/2的C端胞浆尾部相互作用，通过将VANGL1/2从细胞质膜定位到细胞质中，从而干扰Wnt/PCP信号通路。”

对应作者、微生物化学研究基金会微生物化学研究所实验室负责人畠山正則博士表示：“H. pylori CagA-VANGL相互作用干扰Wnt/PCP信号通路，导致幽门腺增生变化，伴随着胃腺细胞分化受抑。这与CagA的其他致癌作用共同促进了胃癌的发展。”

△通过致癌蛋白CagA对Wnt/PCP信号通路的干扰似乎促进了胃癌发生。【高桥兼光，顺天堂大学医学研究科】

研究人员得出结论，他们的综合结果使他们阐明了H. pylori引起胃癌的分子机制，揭示了Wnt/PCP信号通路在癌变中的作用，并将其作为针对H. pylori CagA阳性感染的临床干预潜在靶点。“本研究强调了H. pylori CagA-VANGL相互作用通过干扰Wnt/PCP信号通路，在幽门腺中引起增生变化，抑制细胞分化，这可能与CagA的其他致癌作用共同促进胃癌的发展。由此产生的想法是，非经典的Wnt/PCP信号通路是预防H. pylori CagA引起胃癌发展的潜在靶点。”研究人员在他们的论文中总结道。

这项研究为我们对幽门螺杆菌CagA引起胃癌的理解提供了新的突破，并提出了Wnt/PCP信号通路作为临床干预H. pylori CagA阳性感染的潜在靶点。这一发现为未来预防和治疗胃癌提供了新的方向和希望。

编辑：王洪

排版：李丽